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长 效 制 剂 种 类 缓释制剂 控释制剂 缓 释 制 剂 定义 － 通常指药物从某种释放系统释放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。 控 释 制 剂 定义－不仅包含缓释作用的概念，还包含药物从释药系统释放的速率控制在某一定值，因此控释系统的释动力学比缓释系统更有预见性和重观性。 非诺贝特的药动学特点 - 峰值时间Tmax = 5小时 - 稳态浓度Css = 15 μg/ml (300 mg/dl时) - 能与血浆白蛋白结合 - 半衰期T1/2 = 20 小时 - 主要经肾脏排泄 ( 88%) - 连续用药无蓄积效应 - 非诺贝特水溶性低 高科技微粒化工艺 微粒化非诺贝特颗粒更小，更均匀 平均大小: 150μm 微粒化非诺贝特吸收受食物中脂肪成份影响减小 微粒化工艺降低了患者间变异性 - 微粒化剂型可使 : * 生物利用度提高30% * 药动学特点更稳定 * 吸收受食物影响更小 - 这种药代动力学特点能够: * 降低每日用量 （标准300mg/日 微粒化200mg/日） * 使处方剂量简单化 * 提高患者的依从性 非诺贝特调节血脂的作用机制 微粒化非诺贝特? 降低TG疗效显著 微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1） 非诺贝特对血尿酸的影响 * 微粒化非诺贝特 氯贝特 标准非诺贝特 300mg 苯扎贝特 600 mg 吉非贝齐900 mg 缓释非诺贝特 250 mg 微粒化非诺贝特 200mg 1975 1983 1991 微粒化非诺贝特 ： 第三代非诺贝特产品 非诺贝特为什么没有制成长效制剂? 黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科 采用适当方法，延长药物在人体 中的吸收、分布、代谢和排除过 程而达延长药物作用目的的制剂 称长效制剂 长效制剂定义 不宜制成长效制剂的药物 生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件影响的药物 Atherosclerosis 1994;110:S45-48 为什么采用微粒化工艺？ 胶囊吸收原理 （示意图） K1 K2 K3 吸收 K1 溶解 K2 崩解 K3 只有溶解步骤 可进一步改变! 肠屏障 血浆水平 标准非诺贝特颗粒 极小的微粒化 非诺贝特颗粒 在 900公里/小时的 气流冲击下 微 粒 化 工 艺 的 过 程 1. 药 物 的 粉 未 在 一 个 封 闭 的 多 沟 容 器 中, 被 速 度 为900km/h 的 气 流 反 射 出 来 2. 粒子 之 间 的 相 撞, 与 容 器 壁 和 沟 槽 之 间 的 撞 击, 使 粒 子 本 身 变 成 平 均 规 格 为5－10μ m 的 微 粒 3. 粒 子 规 格 的 缩 小 使 得 药 物 同 胃 肠 液 的 接 触 面 扩 大 4. 基 于 以 上 原 理, 微 粒 化 后 的 吸 收 平 均 增 加30% 平均大小 15 μm 微粒化剂型 标准剂型 颗 粒 大 小 分布％ 微粒化技术提高了 非诺贝特溶解度 Atherosclerosis 1994;110:S45-48 微粒化非诺贝特 标准化非诺贝特 溶解非诺贝特 时间（分） 180 160 40 140 120 100 80 60 20 (Munoz et al, Atherosclerosis, 1994) 300mg 标准剂型 200mg微粒化剂型 (Study K1788902KH8902) 变 异 系 数 ％ 标准非诺贝特300mg 微粒化非诺贝特200mg 缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特?的 药代动力学特性比较 ? 两种产品的 Tmax相同 ? 缓释非诺贝特250mg的C max只有微粒化力平之的18％ ? 缓释非诺贝特250mg的吸收只有微粒化力平之的25％ ? 两种产品的清除半衰期均为23小时. 结 论 非诺贝特 通过 PPARa 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达 apo C III (及 VLDL apo C III 浓度 )产生减少 小而密-LDL 降低 线粒体中 b-氧化增加 TG 分泌 减少 LPL 产生增加 富含 TG的脂蛋白 降解增加 apo A I 和 apo A II 产