TGF-β-信号通路详解.docxVIP

TGF-β信号通路概述 转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。 1. TGF-β信号通路的过程： 首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中 Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅠ相互作用并激活TGF-βRⅠ[1]。在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅠ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅰ型受体无法独立与TGF-β结合。被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅠ激酶活化中起着重要作用。活化的Ⅰ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅰ型受体上。被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶 (例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3] 2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子： 在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。 TGF-β受体：目前发现的TGF-β 超家族受体主要有转化生长因子TGF-βRⅠ、TGF-βR Ⅱ和TGF-βRⅢ型受体3种亚型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其中两个TGF-βRⅠ和两个TGF-βRⅡ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。TGF-βⅢ型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增加细胞表面上TGF-β的结合，并将其提供给Ⅰ型和Ⅱ型受体[11]。TGF-βRⅢ还能抑制肿瘤细胞的转移、浸润、生长和血管的发生，在肿瘤治疗中的潜在的应用价值[12]。 Smads蛋白：Smads蛋白是细胞内重要的TGF-β信号传导和调节分子，可以将TGF-β信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型Smad（receptor-regulated Smad, R-Smads），是Ⅰ型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关；通用型Smad（common-mediator Smad, Co-Smad），是所有TGF-β家族信号转位入细胞核所必须的，参与所有TGF-β超家族成员的信号转导抑制型Smads（inhibitory Smad, I-Smads）是TGF-β/Smad信号转导通路的负调控因子，通过与激活的TβR-Ⅰ型受体结合，抑制R-Smads的磷酸化，从而阻断信号通路，阻断TGF-β的生物学效应[13]。 血小板反应蛋白S1( thrombospondin S1，THB-S1)： THB-S1诱导血小板聚集和抑制血管生成，在伤口的愈合、细胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一定的调节作用THB-S1是TGF-β的重要活化剂，能够改变TGF-β的构象，暴露其与细胞受体结合位点进而激活TGF-β信号通路。 S期激酶相关蛋白1(s-phase kinase association protein 1，SKP1 )：一种多功能蛋白，参与调控细胞周期，还能进行相关物质的泛素降解。SKP1作为TGF-β/Smads信号通路中的下游调控因子，调控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过程。 其他相关的影响因子：TGF-β1/Smads信号通路与其他信号途径存在着广泛的交流。如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 、脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)等均可诱导Samd7产生。此外，TGF-β信号还可与Wnt信号、P38 等相互作用，不同通路共同构成了复杂的调节体系，有效调节TGF-β信号通路正常运行的同时，还赋予TGF-β复杂多样的生物学效应。 3.TGF-β信号通路的功能 TGF-β在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用[14]，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。