有毒物质低剂量刺激作用的研究进展.doc

有毒物质低剂量刺激作用的研究进展 第4卷第1期 2004年2月 安全舆缀境拳界 JournalofSa{etyandEnvironment Vo1.4,NO.1 Feb,2O04 文章编号:1009—6094(2004有毒物质低剂量刺激作用的研究进展 王东红,彭安,王子健 (中国科学院生态环境研究中心环境水质学国家重点实验室,北京100085) 摘要:有毒物质低剂量刺激作用(hormesis)是一个有争议的毒理学问题.本文综述了hormesis的研究进展,关键学术问题以及可能的 作用机制,并对有关hormesis的机理研究与环境内分泌干扰物研究和风险评价理论及方法之间的关系进行了讨论,提出了其中存在的 关键科学问题和可能的研究方向. 关键词:毒理学;低剂量刺激作用;有毒物质;综述;剂量/效应关系 中图分类号:R994.6文献标识码:A 0引言 1902年,英国生理学家Starling发现十二指肠的一种酸萃 取物中包含有分泌激素(secretin),当这种物质被释放到血液 中时可刺激胰腺的分泌.1904年,他创造了激素(hormone)这 个新词来命名这种小剂量作用下影响代谢的物质.1943年, Southam和Erlich发现大剂量橡树皮萃取物能抑制菌类生长, 但是在低剂量时却刺激菌类的生长,并将hormone改为 hormesis,意思是在有毒物质低剂量下产生的刺激作用.Hah— nemann在他的顺势疗法药物(homeopathicmedicine)的基本观 点中总结出了hormesis的概念.他治疗疾病的观点是”相似治 愈相似”和”药物被稀释后会变得更有力”_】].类似的现象在中 国古代体现在”以毒攻毒”疗法上.Schulz评价了几种有毒化学 物质对酵母菌的毒性,发现有毒物质低剂量刺激效应现象], 并提出这种刺激效应普遍存在于所有的有机物和有毒试剂中. 近代研究中,激素类化合物定义明确,通常不混淆激素作用 (hormone)和低剂量下的刺激作用(hormesis);但是,环境内分 泌干扰物则可以模拟激素作用,在低剂量下产生刺激生长或激 活代谢活性的效果. 早期对hormesis效应的认识是与顺势疗法的概念和实践 密切相关的.从19世纪末期到2O世纪的前期,人们对有毒化 学品剂量/效应关系的兴趣主要集中在毒性作用领域,直到2O 世纪8O年代,Stebbing¨3发表的一篇关于hormesis在生长过 程中作用的综述,以及后来Calabrese等人的研究工作,使 hormesis的重要性重新被人重视n].由于低剂量时的效应与研 究预期的结果直接相反,通常很少引起研究人员注意.近年来, 有关环境内分泌干扰物的研究成为一个热点.由于内分泌干扰 物作用的浓度范围非常宽,发现相当多的环境内分泌干扰物作 用的剂量/效应曲线呈现”u”型或倒”u”型[5].因此,有必要 对过去有关hormesis的讨论进行回顾. 1关于hormesis的实验证据和学术争论点 从Calabrese和Baldwin[近期发表的一篇有关hormesis 的综述性文章中可以看出,从19世纪末期到2O世纪3O年代 * 收稿日期:2003—06—27 作者简介:王东红(1968一),男,助理研究员,从事环境化学研究. 基金项目:863计划项目(编号:2001AA640601O) 的中期,有大量的文章提及了剂量/效应曲线的形状,有些曲线 显示出低剂量刺激和高剂量抑制作用.这种低剂量刺激,高剂 量抑制作用被认为是hormesis效应,其范围几乎涵盖了包括重 金属化合物,氰化物,多环芳烃,多氯联苯,有机砷化物以及农 药和一些抗生素在内的所有有毒物质.本文总结了过去发表的 大量研究工作,将一些重要例证_2]分类总结,见表1. 对于上述效应是否就是hormesis效应,甚至是否存在 hormesis效应,一直有争议.Johnson_7认为之所以存在分歧主 要有以下两个原因:1)低剂量下刺激作用不容易被证实;2)大 多数的研究都是在毒性效应的剂量范围内进行的,因此关于无 作用剂量(NOEC)下的hormesis效应缺乏足够实验证据.实际 上,有关hormesis效应的争论表现在3个方面.即科学含义,普 遍性和作用机理问题. 首先是关于科学含义的范畴.对于是否只有有毒物质才产 生hormesis效应,像酒精,尼古丁这类物质的刺激作用,物理胁 迫作用,环境因素的影响甚至于人类的心理行为等是否也应属 于hormesis存在争论¨7].Hormesis的概念本身并未被所有的 生物学家和药物学家接受,因此至今仍然被称为是一个假说. 其次,剂量/效应曲线是毒理学的基本问题.通常,化学品 与生物机体(离体和活体)相互作用的关系可以用二类剂量效 应关系描述:线性响应和非线性