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2009—哮喘治疗进展 以哮喘气道炎症为靶向： 目前和未来的治疗方法 支气管哮喘 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病 许多细胞和细胞组分起重要作用 气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现。 有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓解 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础 气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制 哮喘患者的气道炎症涉及到多个成分，并由许多细胞类型所引发，尤其是肥大细胞、嗜酸细胞、CD4+淋巴细胞。这些细胞的活化导致促炎介质和细胞因子的释放，反过来引起血管渗出、气道平滑肌收缩、炎性细胞浸润、黏液高分泌、气道高反应性（AHR），最终引起气道重塑。 IgE 介导的变态反应发病机制 抗炎治疗是长期哮喘管理的中心 抗炎治疗是长期哮喘管理的中心，与基于症状，肺功能的常规策略相比，使气道炎症标志物正常化（如痰液嗜酸细胞、AHR）的治疗策略具有较好的效果。临床实践指南推荐吸入皮质类固醇激素（ICS）作为患有持续哮喘的儿童和成人患者首选的抗炎治疗。然而仍有部分患者不能通过单用ICS治疗而获得哮喘症状和气道炎症控制，这就必须采用联合治疗[通常是长效?2激动剂（LABA）或白三烯调节剂]。但是，25%以上的采用联合治疗的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。 目前哮喘治疗药物：关注抗炎效应 中心 基于哮喘临床控制的哮喘治疗 糖皮质激素治疗哮喘作用机制 干扰花生四烯酸代谢； 减少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 抑制细胞因子的合成； 减少微血管渗漏； 增加细胞膜上β2受体的合成。 ICS是持续哮喘患者治疗的基石，在细胞核内，糖皮质激素受体作为转录调节因子发挥着抑制炎性基因表达的作用. 对于哮喘患者，ICS降低气道炎症标志物的水平，但是治疗一旦中断这些效应就可消失。 ICS减少气管内炎性细胞的渗入。ICS也可减少上皮下胶原沉积和基底膜厚度，表明其可以控制气道重塑的程度。 指南推荐对中重度哮喘患者采用ICS治疗联合LABA。LABA主要作用是舒张支气管，也能抑制肥大细胞的介质释放和血浆渗出。LABA加强糖皮质激素受体的核转移，且有力抑制炎性介质的释放。ICS增加?2肾上腺受体表达以拮抗长期LABA治疗相关的潜在受体下调机制。通常ICS治疗联合LABA比增加ICS剂量更有疗效：可是目前围绕LABA的安全性存在争论。 ICS治疗联合白三烯调节剂可代替ICS治疗联合LABA。阻断白三烯（即脂质促炎介质)，可促进气道平滑肌收缩、血管渗出、炎症细胞聚集、黏液分泌、AHR,白三烯调节剂有轻度舒张支气管和抗炎效应。 基于临床资料，孟鲁司特被推荐代替低剂量ICS用于年龄 〉1岁轻度持续哮喘患者。虽然白三烯调节剂在许多患者中有效，但相当一部分人群几乎无效并需要其他的抗炎药物。作为辅助治疗，孟鲁司特或低剂量茶碱两者都不能有助于降低哮喘控制不良的比率。 茶碱在过去60年中一直用于哮喘的治疗。对于控制不良的轻中度哮喘患者，茶碱可以缓解其症状。对于重度哮喘患者，茶碱治疗能够改善即使高剂量ICS治疗也未能控制症状的患者的临床结果，即使继续应用高剂量ICS或口服激素，茶碱的突然撤药能够使症状恶化。对于哮喘控制欠佳的患者,考虑到药效和药物相关不良事件,指南推荐增加ICS剂量并联合LABA优于采用茶碱作为联合辅助治疗 。 问题 以气道炎症为靶向：未能满足的需求 即便采用大剂量的吸入激素和联合其他药物，并不是所有的哮喘患者都能通过ICS治疗获得哮喘良好控制。有些患者吸入中等至大量的ICS，其肺功能和AHR却几乎没有改善：而有些患者对此反应良好。基因因素可能影响着对ICS的反应。 治疗抵抗型哮喘有如下两种炎性亚型： (1)嗜酸细胞型，与增加的T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞有关；(2)中性粒细胞型，嗜酸细胞极少，其他炎性细胞水平正常。治疗抵抗型哮喘与组织损伤加重和组织重塑的证据有关。嗜酸细胞型有明显的基底膜增厚，基底膜厚度与嗜酸型细胞计数相关；两种亚型之间在肺功能方面稍有差异。 治疗 抵抗型哮喘 :对于尽管大剂量ICS或口服泼尼松，仍然痰中持续嗜酸细胞↑的重度哮喘患者，应用大剂量曲安奈德肌内注射，可导致痰中嗜酸细胞近乎完全消失和FEV1改善，表明短期系统性使用激素可能会重新调节激素受体的功能，并克服相对的激素抵抗。 替代治疗 替代治疗对抵抗性哮喘患者的疗效，包括甲氨蝶呤、环孢素、金制剂和醋竹桃霉素。尽管这些药物可能改善部分患者的症状、减少激素需求，但是由于疗效有限或担心严重的毒副作用，这些药物还没有