难治性丙肝治疗的研究.ppt

难治性丙肝治疗的研究 北京大学第一医院 徐小元 教授 全球发布的有关丙型肝炎的共识 1997年 美国NIH丙肝共识 1999年 英国丙肝防治指南 2000年 亚太丙肝共识 2001年 美国NIH丙肝共识（新版） 2002年 法国丙肝防治指南 2003年 中国中华医学会丙肝防治指南 2004年 美国肝病学会丙肝的诊断和治疗 2006年 美国胃肠病学会丙肝意见 2007年 亚太丙型肝炎防治共识 难治性丙肝患者的定义 难治性丙肝患者 治疗前的判定 体重85kg 基因1型 高病毒载量 治疗后的判定 未获得SVR或复发 治疗中的判定－新的判定方法 未获得RVR的患者 未获得pEVR的患者 影响治疗慢丙肝的相关因素－基因型和病毒载量是重要的影响因素 如何减少治疗失败的发生? 不良反应的处理 抑郁 贫血 健康支持网络的建立 疾病和治疗教育 心理支持 病友支援 接受药物滥用辅导 采用疗效更好、更高的治疗方案 难治性慢丙肝患者（新药研究） 三期临床试验： 长效白蛋白干扰素(Albinterferon a-2b) 对无应答者的SVR:17.4% 对基因1型无应答者的SVR:10.7% 1次/2周优于1次/4周。 需联用ribavirin 难治性慢丙肝患者 二期临床试验： 可控缓释白蛋白干扰素(Omega interferonω ) 通过微型泵疗效可维持12个月 装置和移去微型泵方法简单(约10-15分钟) 药物可分4次置入微型泵/y。 需联用ribavirin 难治性慢丙肝患者 长效复合干扰素(BLX-883) 初步研究结果:12周HCV RNA平均减少4.7log 1次/2周 难治性慢丙肝患者 一期试验： 口服白蛋白干扰素(belerofon) 难治性慢丙肝患者 蛋白酶(protease inhibitors)抑制剂: Telaprevir(特拉泼韦) Boceprevir(搏塞泼韦) Inhibit the action of the HCV-specific NS3/4 serine protease 二期临床试验：PEG-IFNs+Telaprevir+Ribavirin 三药联合应用,对初治病人疗效提高10%、疗程缩短（12-24周）。 单药应用易耐药，需与IFNs联合应用。 难治性慢丙肝患者 聚合酶抑制剂（polymerase inhibitors）：包括核苷类和非核苷类。 作用于NS5B、RNA聚合酶位点。 R1626、二期临床、口服、BID、4周、 80%基因1型血清HCV RNA消失。 三药联合应用,疗程缩短。 单药应用易耐药，需与IFNs联合应用。 干扰素+双重滤过血浆净化等方法 快速降低慢丙肝患者血液中HCV RNA，清除血液中的冷球蛋白和循环免疫复合物，重建慢丙肝患者体内免疫环境。 感染HCV的黑猩猩进行双重滤过血浆净化（double filtration plasmapheresis,DFPP）治疗后，HCV RNA含量减少35%； 9例丙肝患者接受DFPP治疗一小时后，在二级血浆分离器后的血浆均检测不出HCV RNA。 难治性丙肝患者的治疗对策 采用更为高效的治疗方案（针对普通干扰素治疗失败的患者） HALT-C 研究（ Peg-IFN a-2a联合利巴韦林） Sherman 研究（ Peg-IFN a-2a联合利巴韦林） 提高Peg-IFN a-2a 的剂量和疗程（针对具有多项阴性预测因子的慢性丙肝患者） 西班牙高剂量诱导研究 REPEAT研究 提高利巴韦林的剂量 一项探索性研究结果 HALT-C研究 PEG-IFN a-2a (40KD) ? 联合 RBV 治疗普通干扰素± RBV 治疗无应答患者 高剂量PEG-IFN a-2a (40KD) ? 12周诱导治疗（西班牙研究）研究设计 高剂量PEG-IFN a-2a ? 诱导治疗方案提高SVR 利巴韦林对丙肝疗效有什么样的影响？ 利巴韦林起始剂量对难治性病人更加重要(G1/HVL/85kg) 利巴韦林起始剂量越高，基因1型患者的SVR率越高 利巴韦林起始剂量越高，基因1型患者的SVR率越高 当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性 利巴韦林总剂量越高，获得SVR率越高 —— 基因1型 现行的慢性丙肝标准治疗方案 治疗12周早期病毒学应答，是治疗中决定治疗方案的最重要的因素。 最新研究表明，采用更敏感的HCV RNA检测方法－－在4周和12周根据HCV RNA 50IU/mL及较基线降低2log，能更好的区分患者的应答，从而采用更好的治疗方案。 Old and new definitions of