遗传性血管性水肿诊疗指南.doc

遗传性血管性水肿诊疗指南 概述 1876年英国医生John Laws Milton首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开”。1882年德国医生Heinrich Ireanus Quincke报道了一系列具有类似水肿的病例，当时称为Quincke水肿。1888年William Osler首次报道了遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE），当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”。当时认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）的认识，才逐渐对其发病机制有了深入了解，并继之研发出了有效的治疗药物。但是HAE毕竟为罕见病，至今在医生和患者间认知度仍然很低，因此本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。 病因和流行病学 HAE是一种常染色体显性遗传病。主要表现为皮肤和黏膜水肿。文献报道的发病率约为1/50 000～1/10 000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。 HAE的发病机制是由于C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而导致水肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。根据其致病机制不同，目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH型的发病机制是由于C1-INH基因突变导致C1-INH蛋白浓度缺乏或者功能缺陷，临床上分为1型和2型。1型HAE患者C1-INH浓度及功能均降低，约占85％；2型HAE患者C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15％。2000年德国学者Bork发现了C1-INH浓度和功能均正常的HAE患者，此类患者绝大多数发生于女性患者，这类患者也称为HAE-nC1-INH，其中的部分患者是由于F12基因突变（HAE-FXII）所致；最近又发现血管生成素-1基因（HAE-ANGPTI）突变和纤溶酶原基因（HAE-PLG）突变，而且发现HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。此外，还有些患者突变位点不明。 北京协和医院研究结果表明，我国患者1型比例更高，占98.73％；2型仅占1.27％，目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。 临床表现 HAE的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性，自限性，一般约3～5天自然缓解，非对称性，非可凹性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。 由于HAE相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需12.64年。可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。 辅助检查 1型HAE患者中，C4降低，且C1-INH浓度降低；2型HAE患者中，C4降低，C1-INH浓度正常或升高，C1-INH功能下降；HAE-nC1-INH型患者的C4水平，C1-INH浓度和功能水平均正常（其中C4水平，C1-INH浓度及功能水平常低于正常成人水平的30％）。 诊断 1.家族史 由于HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但是有近25％的患者是自发突变所致，因此这部分患者没有家族史。 2.典型的临床表现 典型的临床表现是反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。 3.对于1型患者，补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；2型患者中，补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复1次。 4.对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。 对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在其满1岁后重复检查。 鉴别诊断 HAE主要应与获得性血管水肿（acquired angioedema，AAE）相鉴别。 1.C1-INH低下的AAE（AAE-C1-I