抗糖尿病药概述课件.ppt

新型PPARα/γ双重激动剂——赛格列扎 赛格列扎（saroglitazar） 是目前唯一一个上市的新型PPARα/γ双重激动剂。 2013年在印度批准使用。 用于血脂异常或高甘油三酯血症的2型糖尿病的治疗。 按作用机制，分为—— （一）K+-ATP酶抑制剂 1．磺酰脲类降血糖药 2．非磺酰脲类降血糖药 （二）胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂 （三）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 二、胰岛素分泌促进剂 （一）K+-ATP酶抑制剂 １．磺酰脲类降糖药 氨磺丁脲（carbutamide）是第一个用于临床的磺酰脲类降血糖药。 副作用多，尤其具有较大的骨髓毒性，后被停用。 磺酰脲类降糖药—作用机制 对正常人及糖尿病患者均有降血糖作用。 与胰导β细胞受体结合，阻断钾离子外流，使细胞膜去极化，促进胞外钙离子内流，钙离子浓度的增加可引发胰岛素的释放。 能增加胰岛素受体的数目和亲和力，增加胰岛素在肝脏、骨骼肌和脂肪组织的作用，降低胰岛素在肝脏的清除率。 在肝脏，减少肝糖输出，刺激肝脏糖酵解而降低血糖水平；在骨骼肌，增强糖原合成酶的活性，加快葡萄糖的摄取而降低血糖。 磺酰脲类降糖药的分类 第一代（20世纪50年代） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）。 第二代 （70年代） 格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）和格列喹酮（gliquidone）等 降糖作用更强，口服吸收迅速，长效，副作用更小。 第三代 （20世纪90年代） 格列美脲（glimepiride），适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者的治疗。 磺酰脲类降糖药 甲苯磺丁脲（tolbutamide） 口服吸收快 用于饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病。 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 作用时间长达60小时以上，不良反应多 用于轻、中度2型糖尿病，也可用于成人中枢性尿崩症。 磺酰脲类降糖药 格列波脲（glibornuride） 口服经肠道吸收快，半衰期约为8小时 用于轻、中度2型糖尿病，不良反应少。 格列齐特（gliclazide） 作用强，副作用小，半衰期为10~12小时 可防止血管病变、改善视网膜病变和肾功能 用于糖尿病伴有肥胖症或伴有血管病变者。 磺酰脲类降糖药 格列喹酮（gliquidone） 作用温和，口服吸收快，半衰期为1.5小时 用于糖尿病合并轻、中度肾功能减退者。 格列美脲（glimepiride） 高效、长效，有独立于胰岛素的胰外作用，可与胰岛素同时使用，用于单纯饮食控制无效，尤其是超重和有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，可克服胰岛细胞继发性衰竭。 磺酰脲类降糖药物的构效关系 基本结构为磺酰脲，分子呈弱酸性，是必需的。 主要差别是磺酰基对位的酰胺衍生物R和脲基上的取代基R１。 第一代药物的R1应有一定的体积和亲脂性，碳数为3~6时有显著的降糖活性，当超过12时活性消失。R影响药物的作用持续时间。R为简单的基团，如甲基、卤素等。 第二代药物的R为β-芳酰氨乙基基团，其羰基可与受体形成氢键，增强活性，吸收快，毒性低，R1可以是直链、脂环或杂环，通常为环已基侧链，增强与受体亲和力。 格列本脲（glibenclamide） 化学名为N-[2-[4-[[ [(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]-amino]sulfonyl]phenyl]enthyl]-2-methoxybenzamide)，又名优降糖、氯磺环己脲。 为白色、类白色结晶性粉末，几乎无臭、无味。不溶于水或乙醚，微溶于乙醇、丙酮，略溶于氯仿。mp.170～174℃，熔融时可分解。 在常温、干燥环境中稳定，在潮湿环境下，酰脲结构可水解成磺酰胺。 格列本脲——理化性质 在肝脏代谢，代谢产物为反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲，由胆汁和肾各排出约50%。 代谢产物仍有15%的活性，肾功能不良者易引发低血糖，老年患者慎用。 口服吸收快，持续时间长。口服30分钟后显效，约25小时血药浓度达峰值，半衰期为10~12h，蛋白结合率为95%。 格列本脲——体内代谢 强效降糖药，适用于单用饮食控制疗效不佳且无严重并发症的中、重度2型糖尿病。 少数患者有胃肠道副作用，肝、肾功能不全者慎用。 可由乳汁分泌，导致婴儿低血糖，可造成死胎和胎儿畸形，孕妇和哺乳期妇女禁用。 格列本脲——药理作用及不良反应 某男，75岁，糖尿病史10年。近几月来服用格列本脲（2.5mg，每日3次）和格列齐特（80mg，每日