《肿瘤血管生成的研究进展》.ppt

肿瘤血管生成的研究进展 2017年6月;;肿瘤血管生成理论的背景;血管生成理论的提出与发展;;肿瘤血管生成理论的背景;胎儿期正常的血管生成; 女性每个月子宫内膜脱落和修复 此外,血管生成也发生于伤口愈合过程中的修复和重建;Without Angiogenesis, Tumor Growth Stops;肿瘤血管生成理论的背景;肿瘤血管生成理论的背景;肿瘤血管生成研究现状;肿瘤血管生成理论的背景; 肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。;肿瘤与血管生成的关系;肿瘤血管形成的特征 ;结构： 1）复杂性的扩张、囊状、弯曲血管； 2）缺乏支撑细胞 ( pericyte ) 3）血管易漏 功能：不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。;正常脉管系统与肿瘤脉管系统;正常脉管系统与肿瘤脉管系统;肿瘤血管生成研究现状;肿瘤血管生成研究现状;血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态， 反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态 与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap从肿瘤外围长入肿瘤中，并相互吻合形成 外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部； 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支， 肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管，随肿瘤长大血 管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。 一般认为外周血管丰富时，中央血管少，而中央血管丰富时，外围血管则少。 血管丰富区——热点;癌细胞更新速度内皮细胞 乏氧性坏死 小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管内皮细胞的增殖是50小时更新一代。 瘤内约10～40％仅为内皮细胞所构成的血管，无相应的营养血流，氧利用率很低。红细胞常出现完全性脱氧 癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网，瘤体间流体静脉压升高、压迫小血管，使瘤内血流量仅为正常的1 ～10％ 瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。 肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。 ;肿瘤血管生成研究现状;;肿瘤新生血管形成过程;;肿瘤血管生成的方式;肿瘤血管生成的方式;镶嵌体血管：肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang等详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaic blood vessels，MBV）;肿瘤血管生成中主要要信号通路;肿瘤血管生成中主要要信号通路;Positive and negative regulators of angiogenesis;抗血管生成治疗肿瘤的策略; 抗肿瘤血管生成的治疗策略是对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预。治疗方法有： （1）抑制血管生成促进因子的表达与释放； （2）促进抑制血管生成因子的表达与释放； （3）诱导血管内皮细胞的凋亡和直接抑制肿瘤血管的生成。 ; 近年来，许多种具有抗血管生成活性的物质被鉴定出来，这些药物如下： 间接 肿瘤血管生成抑制剂 直接 肿瘤血管生成抑制剂 其他途径 肿瘤血管生成抑制剂（沙利度胺 COX-2抑制剂）;间接肿瘤血管生成抑制剂;抗血管生成治疗肿瘤的策略;;索拉非尼(sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。; 苏尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体1、2、3(VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶3 (Flt3)。 ; 凡德它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET酪氨酸激酶。 ;直接血管生成抑制剂;中药肿瘤血管生成抑制剂;单味中药抗肿