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SphK1 抑制剂与肿瘤的研究进展 温丹菀 （中山医学院 摘要：神经酰胺（Cer）、神经鞘氨醇（Sph）和1-磷酸鞘氨醇（S1P）能够调节细胞的增值、存活和 凋亡。在细胞中这三者可以相互转化，而鞘氨醇激酶（Sphks）则是调节这三者转化平衡的关键酶。Sphks 能够通过Sphks/S1P 信号途径保护肿瘤细胞使其免受细胞凋亡，从而使肿瘤细胞产生放化疗耐受的作用。 而Sphks 的抑制剂能够使得Sphks 活性下降或者数量减少，从而削弱Sphks 在肿瘤细胞中的抗细胞凋亡 的作用。因此Sphks 抑制剂在原理上对肿瘤治疗具有积极作用，但是在临床应用上还须进一步研究。 关键词：Sphk1; Sphk1 抑制剂; 肿瘤 Research Progress of Sphk1 Inhibitor and Cancer Danwan Wen (Medical School of Sun-Yat Sen University, Abstract: Ceramide （Cer）, Sphingosine （Sph）, Sphingosine 1-phosphate （S1P）can mediate the division , existence and apoptosis of the cell. In the cell, Cer, Sph and S1P can exchange with each other, and the Sphks are the key enzymes to mediate it. Sphks can protect the cancer cells from apoptosis by the Sphks/S1P pathway. Thus, the cancer cells cannot resist the chemotherapy. However, the Sphks inhibitors can weaken the bioactivity of the Sphks or lessen the number of them, thus Sphks inhibitors can weaken the anti-apoptosis of Sphks in the cancer cells. Therefore, the Sphks inhibitors act well to treat the cancer cells in therapy, but further searches are needed to prove it clinically. Key words: Sphk1; Sphk1 inhibitors; cancer 重要的鞘脂分子主要有神经酰胺（ceramide, Cer）、神经鞘氨醇（sphingosine, Sph） 和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate, S1P）。其中Cer 与Sph 主要引起细胞周期 阻滞和促进细胞凋亡，而S1P 主要促进细胞存活。Cer /Sph 与S1P 组成“鞘脂-变阻器”， 调控这个平衡是肿瘤治疗的策略之一 （图一）。Sphks 则是调节这个平衡的关键酶，能够使 得促进凋亡的Cer /Sph 转化为促进存活的S1P，因此抑制Sphk1 不仅能够降低Sphk1 的活 性，减少其数量，还能增加促细胞凋亡和周期阻滞的Cer /Sph，在理论上是很好的一个肿 瘤治疗的方法。 1、Sphk1 抑制剂的抑制作用的原理 Sphk1 抑制剂工作机理被认为是Sphk1 抑制剂活化了Sphk1 蛋白酶体的泛素化，从而 使得Sphk1 通过泛素化降解 （如图二）。Toneli F 等人发现FTY720 和(S)-FTY720-乙烯基 膦酸酯在人类肺动脉平滑肌，乳腺癌和雄性激素依赖性前列腺癌细胞中能促进Sphk1 的蛋 白多聚泛素化的降解，同时DMS 和Ski 也能通过泛素化的途径去增加正常细胞和未转移的 癌细胞的细胞凋亡。【1】同时Loveridge C 和Lim KG 等人也有类似的发现。【2.3】虽然 在足细胞中Sphk1 的降解也依赖于溶酶体和组织酶蛋白B 通路，但是通过CA074Me 对组织