专题 细胞信号转导.pptxVIP

临床病例;临床病例; 心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光 斑、主动脉狭窄 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 10岁于冠脉搭桥术后猝死 ;;第一节 信号与受体;（二） 化学信号 根据作用的距离范围： 1、内分泌系统的化学信号：激素 （最远） 2、神经系统的化学信号：神经递质 （最近） 3、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、 与细胞分化发育有关的因子（作用距离介于上两者之间） （三）生物大分子的结构信号 ;二、受体;1、具有酶活性的受体;2、离子通道受体;3、G蛋白偶联受体：;Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA ;G蛋白：; ③作用机制： 配体与受体结合 → 受体蛋白空间构象改变，与G蛋白α亚单位相接触 → α-GDP转变成为α-GTP，α与β、γ亚单位分离 → α-GTP作用于??应器，实现细胞内外信号传递 → α-GTP转变成为α-GDP，α与效应器分离，重新与β、γ 亚单位相结合恢复静息状态。 另：① β亚单位的浓度对G蛋白的作用强度起反向调节作用 ② 被G蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类 取决于细胞的类型和α亚单位的类型。 ;(2)小分子G蛋白;（四）细胞内受体;;激素反应元件 (HRE); ;第二节 重要的细胞跨膜信号转导通路;（2）作用： ;cAMP;（2）调控： ;二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系;Activation of PKC through G protein coupled receptor ;1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）;2、IP3动员细胞内Ca2+的释放：;三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体);2、cGMP的作用：;四、一氧化氮（NO）信号（第二信号） ;Nitric Oxide Signaling Pathway ;五、蛋白激酶使底物磷酸化：;级联反应： 即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。;第三节  细胞信号转导障碍与疾病;;;LDL-R;(1) LDL受体的代谢;(2)表现;(1) 机制;二、G蛋白异常与疾病;;编码Gs α的基因(GNAS1)突变;三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病; ;;（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, II 型） 受体前 胰岛素 受体 异常对胰岛素反应性↓ 受体后;遗传性; ;生物化学因素 机械性因素;;第四节 信号转导与药物研发;2.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制剂 细胞内PKC激活后，能引起一系列下游级联反应，最终阻止多种细胞毒药物诱导的细胞凋亡的启动；降低PKC活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。 UNC-01是特异性PKC抑制剂，能激活caspase，引起白血病和结肠癌细胞调亡，且可增强化疗药物特异性杀伤p53突变肿瘤的效力；体内试验显示，它对异体移植瘤，如人上皮癌、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌等均有疗效。 ;3.法尼基转移酶及其靶向抑制剂 法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。 Ras蛋白参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。 正常情况下，Ras蛋白能与其抑制物结合而处于无活性状态； 在致癌物质的作用下Ras基因发生突变时，Ras结构发生变化，突变的Ras蛋白即保持活化态构象，导致肿瘤细胞无限增殖。 Ras活化的第一步为法尼基化，即在法尼基转移酶(FTase)作用下法尼基焦磷酸中法尼基基团转移到Ras蛋白中CAAX (C：半胱氨酸，A：脂肪族氨基酸，X：任何氨基酸)序列的半胱氨酸残基上。因此抑制FTase就能阻断Ras的活化，FTase成为一个潜在的抗癌新靶点。 如非肽类三环FTase抑制剂Sarasar能和CAAX底物竞争结合 FTase.;4. 丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂 丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起主导作用。 MAPK的信号转导途径是：刺激信号→ PTK→ Ras →Raf1 → MEKK → MEK → MAPK → c-Jun → c-Fos →转录→基因表达→生物效应。 针对本信号转导途径的药物设计靶点主要集中在MEK／MEKK上。 MEK的选择性抑制剂: PD184352---在体内外对MEK活性有明显的阻断作