《医学遗传学-肿瘤遗传学》.pptVIP

肿瘤遗传学; 肿瘤(Tumor)：指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。;目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统;肿瘤基因组计划; 数目异常 结构异常 ;第一节 染色体异常与肿瘤 ;第一节 染色体异常与肿瘤 ;第一节 染色体异常与肿瘤 ;肿瘤细胞中染色体数目异常;肿瘤细胞中染色体结构异常; 标记染色体（marker chromosome ）：染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中。;marker chromosome;意 义： ①鉴别诊断依据 ②早期诊断依据 ③预后判断依据 ;14q＋染色体;其他标记染色体;一、癌基因的发现与识别;通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。;病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性 转化的基因。 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因, 称为细胞癌基因。;;依其编码产物的功能及生化特性的不同分类 ;3、信号转导因子;;;三、细胞癌基因的激活机制;1、基因突变;2、基因扩增;均质染色区（HSR）和双微体（DM） ; 3、染色体重排;基因激活 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 8q24上的C-myc基因受14q32的免疫球蛋白重链的调控因子控制， 使C-myc基因激活，细胞异常增殖;基因融合 慢粒白血病（CML）t(9;22)(q34;q11);细胞癌基因的激活机制;第三节 肿瘤抑制基因;一、 肿瘤抑制基因的发现; 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。;;第一个被克隆的肿瘤抑制基因（TSG）-RB;1、TP53(tumor protein p53 )基因 ; P53与细胞周期调控; P53失活机制;;RB与细胞周期;3、其他肿瘤抑制基因; 1、视网膜母细胞瘤(AD MIM 180200) ;视网膜母细胞瘤眼内生长期;视网膜母细胞瘤 （RB）;2、肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM 194090);; Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。; Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。 病因：WT纯合缺失; 主要病理变化是大肠内广泛出现数十 ??数百个大小不一的息肉，严重者从 口腔一直到直肠肛管均可发生息肉， 息肉数量可达数千个。 家族性腺瘤性息肉病如不予治疗，则 出现癌变，且可表现为同时多原发性 肠癌。 主要症状为体重减轻、营养不良、肠 梗阻、血性腹泻。 ;二、常染色体隐性遗传(AR)的恶性肿瘤综合征;分子遗传学基础：致病基因BLM 定位于15q26.1;微核 ;四射体存在;AR， 发病率1/350000，儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。; 2、Fanconi贫血（FA MIM227650);非同源染色体之间的交联; AR,常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。;致病基因(AT):11q22.3 多数突变造成AT基因的截短或大片段的缺失 ;4、着色性干皮病（XP MIM 278700） ;4、着色性干皮病（XP MIM 278700） ;着色性干皮病;第五节 肿瘤发生的遗传学理论;一、单克隆起源假说;二、癌基因理论;人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和原癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。;三、肿瘤发生的二次突变学说;1971年，Knudson提出二次突变学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+ 体细胞突变 → 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 → 散发性肿瘤 ;三、肿瘤发生的二次突变学说;1914年，Boveri肿瘤染色体理论。 ;五、多步骤损伤学说;结肠癌发生的分子事件;细胞增殖异常 干细胞化 ; 五、多步骤损伤学说;第六节 肿瘤与环境;第六节 肿瘤与环境;第六节 肿瘤与环境;第六节 肿瘤与环境;为保护工作人员免受射线的伤害，国家制定的放射防护条例规定最大允许量为5Rem（测量放射人员受量单位）。;肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。 无论是原癌基因还是抑癌