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活性氧（ROS）介导的乙醛氧化损伤心肌致细胞凋亡的初步研究上海中山医院心血管病研究所 研究背景 酒精性心肌病迅速蔓延在西方世界，酒精是继发性非缺血性扩张型心肌病主要原因1) 据统计，成年人2/3不同程度饮酒2) 酒精性心肌病,1/3以上与酒精有关在中国，随着生活水平不断提高，酒精性代谢相关疾病增多乙醇？乙醛？损伤心肌乙醇，乙醛诱导心肌细胞比较实验1）养化应激水平2）细胞凋亡水平转基因过表达ADH或ALDH比较实验1）过表达ADH加剧心肌收缩功能障碍2）过表达ALDH减少心肌细胞凋亡乙醇 乙醛 乙酸ADHALDH乙醛通过何种途径损伤心肌？遗传因素免疫改变病毒感染DNA突变T细胞杀伤心肌炎心肌肥大、凋亡致功能改变ROSROS途经导致静脉内皮细胞凋亡J. Biol. Chem. 279:11244.体外心肌细胞培养 心肌细胞胞浆特异表达 α-MHC, ×200 ROS随乙醛诱导浓度增加的变化umol/LROS随乙醛诱导时间增加的变化h乙醛诱导心肌细胞Bcl-2蛋白表达0 2 6 12 18 24 48h不同条件诱导下ROS的变化乙醛诱导细胞培液上清SOD活性h乙醛诱导心肌细胞实验结论ROS介导的氧化损伤是乙醛诱导心肌细胞凋亡的主要原因乙醛较H2O2诱导产生的ROS增量水平低，提示乙醛对心肌作用为慢性氧化损伤乙醛介导的氧化损伤可能经线粒体途径发挥作用降低细胞内氧化应激水平可有效改善心肌缺氧缺血状态， 减少心肌细胞凋亡 心力衰竭ALDH2ROS功能障碍心肌凋亡？扩张型心肌病蛋白质组学研究意义筛选出差异蛋白研究与疾病的相关性SD鼠心力衰竭模型中ALDH2明显下调醛脱氢酶 2 aldehyde dehydrogenase(ALDH2)染色体定位：12q24.2 蛋白定位：线粒体内膜线粒体功能ROS产生主要场所引起氧化损伤ATP能量来源抗氧化酶系凋亡和抗凋亡蛋白 Bcl家族线粒体功能ALDH2的mRNA 转录水平表达GAPDHALDH2 Normal Transplant心肌组织ALDH2活性测定结果54KD36KDDDDD在SD鼠心衰模型中RT-PCRReal time-PCRWestern BlotALDH2/pAd-HM4质粒构建2.5kb0.8kbPstI (2)?PstⅠHindIII (3)XbaI（ 2)BamHI(2)HindⅡEcoRⅠBglⅡXbaI (2)BglⅡXhoI (2)PI-SceISalI (2)SalI (2)I-CeuIKpnIApaISphIALDH2CAG poly A1720bp730bp1954bpAdeno virus genome[E1(-)(342-3523)]Adeno virus genome[E3(-)(28133-30818)]ITRtotal 35.3kb30.3kbPacIITRPacIAmpr技术路线移植心脏组织 SD鼠心肌细胞 细胞培液上清DCM组对照组对照组乙醛干预未干预未转转ALDH2*1转ALDH2*2形 DNA ladder态 TUNEL基 ALDH2因 ADH-1通 MAPK路 RAS蛋 Bcl-2家族白 caspase活 ALDH2性ROS总结陈词乙醛 - 氧化损伤ALDH2ROS??MAPK信号通路心肌凋亡-功能障碍扩张型心肌病谢谢
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