药物性肝损伤的机制.pdfVIP

药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和 特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求， 由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数 是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效 关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常 和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一 定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素 P450 药酶作用，代谢转化为一些毒性产物， 如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞 质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被 P450 氧化产生的亲 电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基 （半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则 为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成 肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚 与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在 CYP1A2，CYP2E1 和 CYP3A4 的 作用下，转化为毒性产物 NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1 在细胞内与 GSH 结 合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的 GSH，NAPQ1 便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先 用药酶诱导剂（苯巴比妥或 3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及 时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是 溴苯在肝内经环氧化作用形成 3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产 生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经 P450 氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由 基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透 性，使膜的 Ca2+-ATP 酶失活，胞质内 Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂 酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤 素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的 损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内 脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也 促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450 分解，形成自由基团（CCL3），作 用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，导致肝 细胞坏死。低蛋白饮食抑制药酶活力，使四氯化碳分解减少，因此可减低其毒性。 反之，苯巴比妥和 DDT 诱导药酶，促进四氯化碳分解，从而增加其对肝脏的毒性。 氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯（CDF）、 氯三氟乙烯（CTF）和无机氟化合物。在低氧条件下，可诱导此还原转化过程的 酶系，使其代谢增快。CDF 和 CTF 均为含自由基或负碳离子 （碳自由基）的中间 代谢物，能与大分子结合并使膜脂质过氧化，造成肝坏死。动物实验证明，在低 氧条件下（14%O2），给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝坏死。如在高氧 条件下 （100%）吸入氟烷，则肝脏无损害。因此，在用氟烷麻醉时，缺氧病人易 发生肝坏死。 氧基：某些药物在氧化还原循环中形成的氧基（也称氧自由基）也具有肝毒 性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代谢物能接受一个不成对的电子， 形成自由基，后者与氧作用产生一个超氧阴离子（O2-），造成脂质过氧化和巯 基氧化。 肝细胞坏死的最终共同通道：由于亲电子基、自由基或氧基的毒性作用，破 坏膜的完整性和膜的 Ca2+-ATP 酶系，使细胞内外环境 Ca2+的稳态破坏，最终造 成肝细胞死亡。另一方面，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原， 诱导免疫反应。 毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：异烟肼在肝内经过乙酰化后，分解成 异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、 利福平等药酶诱导剂，增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用 药酶抑制剂 （如对氨基水杨酸）时，则药物性肝病的发生率降低。根据人体对 异烟肼的代谢快慢，可分成快灭活（快乙酰化）和慢灭活