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利培酮升级之路:全球改良型新药的典范? 2016-07-21 16:42 自今年3月份国家发布新的注册分类以来，改良型新药成为全国医药研发界讨论的热点。其中，注射用利培酮微球作为行业典范，格外引人瞩目。 其实，微球制剂只是利培酮产品升级之路上的重要一段，这次笔者来系统地谈一谈有关利培酮的一些故事，顺便分享个人的一些思考，不当之处还望各位同仁指正。 利培酮的改造：大招连发 利培酮为抗精神分裂的经典老药，已经在临床上使用了20多年，为第二代抗精神分裂药物的First-in-class。该药最早于1992年在英国上市，1993年登陆美国。与第一代抗精神分裂药相比，其极少的椎体外系反应及良好的疗效使其稳居一线用药地位，也是该药奠定了强生在CNS领域全球领头羊的地位。 据笔者统计，从1993年到2014年，利培酮常规制剂（Risperdal：口服片、口服液、口崩片）共给强生带来了至少超过300亿美金的销售收入。 「专利悬崖」从来就是国际巨头们的梦魇，利培酮当然也不会例外。Risperdal口服片、口服液、口崩片三个产品的专利分别于2008、2009及2012年到期。其市场份额在2008年呈「断崖式」下滑。 Risperdal的「专利悬崖」 数据来源：ThomsonReutersCortellis 其实，早在2008年专利悬崖到来之前，强生就已提早布局了应对策略：对利培酮进行了系列改造升级。 产品生命周期的维护策略有多种，在对利培酮的改造升级中，强生将这些策略发挥到了极致。 总结一下，脉络应该是这样的： 数据来源：FDA、Insight数据库 得益于强生行之有效的策略，已上市的利培酮系列产品（排除处于市场导入期的InvegaTrinza）在美国近几年的市场表现相当出色：相较于2007年Risperdal创造的全球销售峰值（34亿美金），仅2015年的美国市场，RisperdalConsta、Invega、InvegaSustenna三个产品的销售额就已逼近25亿美金。 已上市利培酮产品在美国的市场表现 数据来源：IMS 利培酮微球：第一个神话 长效注射用利培酮微球（RisperdalConsta），2002年8月在德国首次上市，该制剂为全球首个用于非典型精神分裂的长效注射剂，也是目前唯一一个可同时用于精神分裂和双向情感障碍的长效注射剂。给药频率为两周一次。 与常规制剂相比，提高患者顺应性是该制剂的一大优势。但个人认为，其最大的优势在于：Consta能够显著降低双向情感障碍的复发率（从56%降到30%）。这个临床优势的意义非常重大： 一方面，降低疾病的复发率能够减轻患者及其家庭的痛苦； 另一方面，复发率的降低意味着住院率的降低，从整个国家的医疗支出角度来看，直接减轻了整个国家医疗体系的负担。 在笔者看来，RisperdalConsta的出现是人类抗精神病历程上的一个里程碑，它创造了该领域药物治疗的第一个神话。 Consta的有效性 数据来源：JohnsonJohnson 笔者粗略的算了下，截至2015年底，Consta已给强生带来了至少超过136亿美金的销售收入。 自上市以来，RisperdalConsta（两周一次）销售额经过10年的高速增长后，于2011年达到顶峰（约16亿美金），之后缓慢下滑。 与Risperdal常规制剂的「断崖式」下滑相比，RisperdalConsta的下滑更加平缓（2015年的销售额接近10亿美金，路透预测该药2021年销售额仍为4.8亿美金），这一点体现了高技术难度的新型制剂在延长产品生命周期方面的持久性。 RisperdalConsta全球年度销售额 数据来源：ThomsonReutersCortellis Invega：绝非代谢产物那么简单 利培酮的主要代谢产物为9-羟利培酮，也就是大名鼎鼎的帕利哌酮。其药理活性较利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。 围绕该化合物，强生采用了两种研发策略： 一是帕利哌酮的口服缓释制剂； 二是帕利哌酮前药的长效及超长效注射剂。 Invega为帕利哌酮控释片，该制剂最早于2006年12月登陆美国市场，为目前全球唯一一个获批用于分裂情感性精神病的口服制剂。技术上，Invega采用了闻名制药界的OROS平台技术。与普通制剂相比，OROS技术可使该药血药浓度更平稳，在提高顺应性的同时，降低了不良反应。 Invega制剂结构原理图 数据来源：JohnsonJohnson 此外，在分裂情感性精神病领域，无论是单药治疗还是与其他药联合使用，Invega都表现出了出色的临床优势。 Invega的临床优势 数据来源：JohnsonJohnson 该制剂专利已于2015年到期。目前，Allergan及Mylan仿制品的出现结束了Invega的快速增长，其全球销售顶峰也锁定在了