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肿瘤发生的分子生物学基础 第一节 概 述 肿瘤的发生与基因密切相关，基因突变或基因表达失常是肿瘤发生的关键。 从分子上来考察一个肿瘤细胞的产生、发展和形成，则是细胞大分子结构和功能改变及细胞小分子代谢失常的结果。RNA、蛋白质分子的变异源于DNA或基因的改变。细胞小分子代谢失常来自代谢酶的改变。细胞生长、发育、分裂、分化、衰老、凋亡的改变来自于生长因子、生长抑制因子、激素、受体、细胞骨架蛋白及各种细胞多肽或蛋白质的变异。但追溯其源，其本质和核心乃是DNA分子上的基因结构、功能改变和表达异常所致。肿瘤分子生物学，正是从研究细胞内生物大分子的结构与功能改变和细胞内各种小分子代谢失常入手来探讨癌变产生的分子机制的。癌基因、抑癌基因、代谢基因、修复基因、等的改变与肿瘤发生的关系得到了广泛的研究。生长因子、生长抑制因子、激素、信号传递蛋白质、受体、各种生物活性多肽和蛋白质、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等基因产物，在肿瘤发生中的作用也同样得到了众多的研究。这些研究，从不同侧面正在逐步构画出基因、DNA、RNA、蛋白质的结构和功能改变是如何不断地将一个正常细胞转变为癌细胞的基本轮廓。 第二节 肿瘤产生的分子基础 一、DNA的结构、性质和功能改变 DNA是双螺旋结构的分子。当细胞分裂时，双螺旋问的氢键打开成为2股单链，每股单链以自身为模板，通过碱基配对原则复制出完全互补的另一条链，形成2个完全相同的DNA分子。继而2个相同的DNA分子随着细胞分裂平均分配于2个子细胞中，实现其遗传性状的稳定性。然而，DNA分子维系的遗传稳定性是相对的，其改变则是不可避免的。 DNA分子结构的改变主要来自3方面的冲击：① DNA分子的自发断裂和碱基的丢失；② DNA自我复制造成的错误；③ 各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤作用。致癌剂对DNA分子的损伤作用是DNA分子结构改变中最重要的原因。其结果是造成DNA分子结构、性质和生物学功能的改变。 碱基对的改变，是DNA分子结构改变中最基本的方式。其主要形式有替代、缺失、插入、颠换等几种情况(图5-1)。DNA分子上碱基对的排列顺序负载着特定物种的遗传密码信息。只要有一对碱基改变，DNA分子上的三联体密码的框码就会移动和错排。碱基对改变后的DNA分子已经不再是原来物种的遗传物质，而是变异的遗传物质. DNA加成物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一。 a.DNA加成物的形成是DNA分子结构改变重要方式（图5-2）。 b.X射线引起DNA结构改变。 c.烷化剂，多环芳香烃等致癌物改变DNA的结构。 d.紫外线引起DNA结构改变。 e.病毒引起DNA结构改变：病毒整合到细胞DNA。 DNA结构改变易分解为单链，使DNA的复制和转录活性增加：DNA的复制准确性的降低是DNA性质改变的另一个重要特征。DNA复制的准确性，是保持遗传稳定性的关键所在。在致癌物的作用下，DNA链上的碱基往往会发生改变。未经致癌物作用的DNA与致癌物作用的DNA分子的碱基组成亦不相同。通过核酸单链构象分析(SSCP)，可以方便地测出DNA上碱基的改变。DNA上碱基改变导致DNA结构改变，就会使DNA的性质和复制准确性改变，最终可导致细胞的突变。 二、RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变 mRNA分子以DNA分子的一条链为模板，在RNA聚合酶的作用下转录出的单链核糖核酸分子。它负载着一条多肽链上氨基酸排列顺序的密码。从分子结构改变的DNA上转录出的mRNA与从正常DNA分子上转录的mRNA是不相同的。 DNA的结构、性质和功能的改变，是RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变的根源。而蛋白质的结构、性质和功能的改变则直接影响细胞的增殖、生长控制、分裂速度、功能分化。一个细胞的增殖失去分化，癌变就会发生。 第三节 DNA损伤 DNA损伤的类型 DNA分子的结构改变是致癌剂对DNA损伤造成的结果。DNA的损伤往往伴随DNA结构的改变。 从DNA链的完整性观察，致癌剂对DNA的损伤类型有：①双链断裂；②单链断裂；③链交联；④片断丢失等（图5-3） 从DNA分子上碱基的变化看，致癌剂对DNA的损伤类型有：① 碱基二聚体形成；② 碱基加成物形成；③ 碱基缺失；④ 碱基取代和碱基错配等（图5-4）。 第四节 癌基因 一、概述 存在于正常细胞中未被激活的癌基因，称为原癌基因（protooncogene）。当原癌基因被激活后才能转变为癌基因。 二、种类 癌基因种类繁多，按原癌基因产物的功能，则可以把癌基因分为生长因子与生长因子受体类、蛋白激酶类、G蛋白功能类和核内蛋白类等四大类（表6-3）。 三、癌基因产物的作用机制 鉴于癌基因种类繁多，其编码的癌基因产物更是功能众多，作用机制复杂，但癌基因属于调控基因，癌基因产物必然与细胞内的信号