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（医疗药品管理）计算机 在药物研究中的应用 第六章计算机于药物研究中的应用  计算机于新药开发中的应用  计算机于中药方剂研究中的应用  药物信息数据库的建设 一、计算机于新药开发中的应用 近年，壹方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合 化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、计算机科学等学科的迅速发展，为寻找新药提供了 新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域出现了崭新的面貌；另壹方面， 随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进 壹步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的 15%～20% ，组织庞大 的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究出现的新理论、新技术迅速运用到新 药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂和激活剂 以及通道的阻滞剂等壹系列新药，于当今发现新药越来越困难的情况下，使世界每年首次上市的 新药仍能保持于 40～50 个左右，2002 年上市新药 25 个。我国虽于实施药品专利和行政保护后， 重视和加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期内难见成效，90 年代上市新药仅 有 2 个，所占世界份额极低。 对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。由于我国 长期以仿制国外药品为主，不重视新药筛选及关联基础研究，筛选模型落后，技术方法陈旧，但 近年，已建立了药物研究所和北大药物研究中心为核心的药物筛选中心。近年虽开始加强药物筛 选工作，研究建立了壹些新的筛选模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期内难见 成效，这种矛盾仍将会随时间的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作 的“瓶颈”。但不少单位应用计算机辅助设计技术设计出壹批有开发前景的新结构化合物，如： ◇药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，且已于抗菌药物氧氟沙星类似物、 抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取 得了重要阶段性成果。 ◇中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实现了高通量药物筛选活性数据的计算机处理， 明确了处理药物筛选活性数据的着眼点及壹般过程，为提高数据处理的效率、增加其科学性提供 了壹条切实可行的措施。 1 、新药开发的途径 （1）临床发现 临床发现新药带有明显的时代色彩。古代于我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似 的传说。民族传统药物学均是于临床使用中形成的。即于临床治疗学中依靠经验积累发现新药， 这壹过程至今仍于持续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也 是新药发现的过程。 从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推 动作用。例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第壹个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但 极大地推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新壹页。又如，抗焦 虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。 （2）新药筛选 筛选虽然不是发现新药的唯壹途径，可是对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径， 特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就于于新药筛选，低耗、高效率筛选出新 药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。壹项统计数字表明，发现壹个新药后，临床前 药理、毒理学研究平均需要3.5 年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要 2.5 年，三者相 加平均 12 年。企图从这几个发展阶段上缩短周期，加快新药上市的速度是很困难的。这几个阶 段周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批管理法规要求的限制。因此，新药研制 机构，特别是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注于新药发现过程上，于新药筛选上投入大量 人力、财力，且大量使用现代新技术。其结果不但促使新药筛选迅速成长为学术专业，也使其发 展成为壹种产业。例如，国外已有专门从事药物筛选的公司进行合同或商业服务，仍有专门公司 研制生产和供应药物筛选用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。供筛选用的自动化、半 自动化的仪器设备以及管理和数据处理用的计算机软件等均有商品供应。 从概念上讲，现代药物筛选是发现有活性的化学物质。这点和传统的药物筛选概念有很大区 别。传统的或经典的药物筛选常常使用药效学指标，或者和药效学指标相混同，形成药物筛选就