无菌灌装培养基模拟灌装试验.ppt

最差条件 高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。 注意 如果某些做法会带来污染的风险，则不允许用培养基灌封的结果为它的不合理的进行辩护 储存时间Holding time 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间隔 最差条件: 用超出保存时间的灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料参与培养基灌封 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间 最差条件：无菌过滤后存放在储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存时间后再灌封 产品在灌装后的储存时间应在培养基灌封中验证 灌封的持续时间 最保守的设计：在培养基灌封试验中，模拟用时最长的瓶子满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 其他的设计： 1.在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2.为了减少灌封瓶数，在每批实验刚开始及结束前均灌装培养基，中间空运行灌封机以达到所需要的时间 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记录，并解释原因 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等，应予以模拟 灌封数量 灌封数量没必要总是满批量 惯例：小批量，至少要满批量 大批量，一般至少10000瓶 在模拟无菌生产时间时会超过10000瓶 人员 培养基灌封时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌封 不是每个人员都要参与最差条件的模拟 看，不是参与 设备装配 动作多 对灌封区环境产生直接影响 干扰 正常的（灌封线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测） 非正常的（设备故障，灌封线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件） SOP中应列出哪些干扰是容许的，非正常的干扰至少每年模拟一次 干扰的次数应该等于正常生产时发生的次数 不应挑战干扰而应避免干扰 培养基灌封实验的条件应充分体现生产操作的实际情况 采取特别的生产控制和预防措施，或在环境条件特别好时进行工艺模拟，会造成良好工艺条件的假象。 选取SOP范围内的苛刻条件，能证明其有效性 挑战条件不是人为的创造特别环境 缺陷样品的处理 有密封性缺陷的样品应在培养前剔除。 对培养过程中发现损坏的样品处理。 培养基灌封实验中断续出现微生物污染，是无菌生产线呈现不良趋势的征兆。 江苏恒瑞医药股份有限公司 江苏恒瑞医药股份有限公司 培养基模拟灌装的要素 2 结论 4 最差条件 3 3 什么是培养基模拟灌装试验？ 3 1 一、在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有的情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际产品中更容易。 全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。 培养基模拟灌装试验----采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。 来自生产工艺的要求…… 来自相关法规的要求…… 目的是什么？ 对产品进行最终灭菌，是降低微生物污染风险的常用办法。但有大量药品不适用于最终灭菌而只能采用无菌生产工艺方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。 日常无菌保证的一项重要措施。 FDA cGMP 无菌工艺药品指南（2004年版） USP 31 <1116> 洁净室和其它控制环境的微生物学评价 EU GMP（2008版）附件1 无菌药品的生产 中国GMP（2010版）附录1 SFDA化学药品注射剂基本技术要求（试行） … 培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段… …采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3… 应尽量与实际生产工艺一致，越接近越好。 考虑实际生产过程中可能出现的各种污染风险因子 考虑生产的最差条件：工艺、生产环境、操作员 Media Fill Test中模拟的活动和条件都需要清晰的定义 评估在特定生产环境和工艺控制下的无菌工艺能力 证明设计的工艺是可接受的 评估无菌操作人员的熟练度 证明符合cGMP 证明支持无菌工艺的操作是合适的 挑战无菌工艺的微生物控制薄弱点 初始验证 需要重复多次，以确保结果的一致性和有效性。 新厂房、生产线、工艺至少连续三批成功的培养基模拟灌装试验。 定期再验证 定期进行，至少每半年一次，评估无菌工艺的受控情况。 应综合考虑每一班次及班次变化过程中有代表性的活动及干预。 对人员的资格再确认应纳入到定期再验证中。 厂房和设备 不同的厂房或设备应分别进行验证 设备组装 设备组装在培养基模拟灌装试验的过程中要全部模拟 惰性气体 灌装充氮 配制药液过滤用氮 需要用空气替代惰性气体 容器尺寸 一般最大尺寸和最