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制药工艺放大 第三篇 制药工艺共性技术 第二十一章 反应器 第二十二章 制药工艺计算 第二十三章 制药工艺放大 第二十四章 三废处理工艺 23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程 第二十三章 制药工艺放大 23.1 概述 23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素 概述 工艺放大 中试放大——就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试工厂（车间）进行的试验研究。 23.1.1 中试放大的概念 概述 工艺放大 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 小试工艺与工业化生产工艺的比较 概述 工艺放大 23.1.3 影响中试的因素 1、放大效应 ——因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象称为放大效应（scale-up effect） 2、原辅料的杂质 3、反应规模 概述 工艺放大 23.2 中试放大的基本方法 23.2.1 逐级经验放大 23.2.2 其它放大方法 基本方法 工艺放大 23.2.1 逐级经验放大 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。 经验放大 放大的方法 在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。 例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。 （2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。 放大系数 经验放大 确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验等等而定。 一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。 对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。 对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按10～50倍进行放大。 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。 放大系数的确定 经验放大 逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。 优点：每次放大均建立在实验基础之上，至少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。 优缺点 逐级经验放大 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放大。 应用 逐级经验放大 （1）几何相似放大—— 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。 H1/D1 = H2/D2= A = 常数 V2/v1 = (D2/D1)3 = m H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3 几何相似 经验放大方法 （2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大—— 以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同这一准则进行反应器的放大，是一般化学反应器的放大准则，即： P / VL = 常数 搅拌功率相同 经验放大方法 ①对于不通气的搅拌反应器，由于： 搅拌功率相同 经验放大方法 ②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大，即有： 几何相似 经验放大方法 （3）以KLa相同的原则进行放大—— 等氧传质系数 经验放大方法 以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的结果列表如下： 经验放大方法 23.2.2 其它放大方法 （1）相似模拟放大 ——又称因此分析法 运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准数），以保持无因此准数相等的原则进行放大。 相似模拟放大 中试放大的基本方法 （2）时间常数法—— 指某一变量与其变化速率之比。 反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、传热时间、溶液临界时间等。 时间常数法 相似模拟放大 （3）