Graves病的发病机制.docx

Graves 病的发病机制 （一）发病机制 GD 的病因和发病机制未明，但公认与甲状腺的自身免疫反应有关，其突出 特征是血清中存在与甲状腺组织反应（抑制或刺激作用）的自身抗体。 TSH受体为 G蛋白偶联受体家族中的一种， 位于甲状腺滤泡细胞膜上。 以 TSH 受体为自身抗原，机体产生抗 TSH受体抗体（ TRAb）。TRAb的分子结构与功能不均一，其中一种可与 TSH受体的细胞外结合结构域（ bindingdomain ）结合，其作用酷似 TSH，TSH受体被激活，甲状腺功能被兴奋，引起甲亢和甲状腺肿，因而这种 TRAb又称为甲状腺刺激性抗体 （TSAb）。一般认为， 自身抗体的产生主要 TSH受体的细胞外结构域在遗传因素、 感染因素、毒素、药物等的作用下发生结构变异，产生免疫原效应。 考试大网站另外， 存在某种缺陷的抑制性 T 淋巴细胞（ Ts）可导致辅助 T 淋巴细胞（ Th）的不适当致敏，在细胞因子 IL-1 和 IL-2 等的参与下， B 淋巴细胞产生抗自身甲状腺组分（如 TSH受体等）的抗体。 TRAb是一组多克隆抗体，作用在 TSH受体的不同结合位点。除上述的 TSAb 外，另一种 TRAb与 TSH受体结合后， 仅促进甲状腺肿大， 而不促进 TH的合成和释放，称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白（ TGI）；而第三种 TRAb为封闭型自身抗体，与 TSH受体结合后， 可阻断和抑制甲状腺功能， 称为甲状腺功能抑制性抗体 TFIAb）或甲状腺生长封闭性抗体 （ TGBAb）。少数 GD患者虽有明显的高代谢症状，但甲状腺肿大甚微或无肿大，可能由于体内的兴奋性抗体（ TSAb）占优势所致。相反，另一些病人的甲状腺肿很明显而甲亢较轻， 此可能与 TGl 的分泌更多而 TSAb的作用较弱有关。此外， GD病人血清中还存在较高滴度的抗甲状腺球蛋 白抗体（ TgAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（ TPOAb）及抗钠／碘同向转运体（ Na ／ Icotransporter ）抗体，说明甲状腺自身抗体不均一，故有些 GD病人可自发性进展为甲减。因此可以认为， GD 是以遗传易感性为背景，在感染、毒素、药物等启动因素 （initiatingagents ）的作用下，诱发 TSH受体的细胞外结构域变异和体内的免疫系统功能紊乱，抗原特异或非特异性 Ts 细胞功能缺陷，免疫耐受、识别和调节功能减退；机体不能控制针对自身组织的免疫反应， Ts 细胞减 弱了对 Th 细胞的抑制， 特异性淋巴细胞在特异 Th 细胞辅助下产生异质性 TRAb. 本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应， 甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润， 说明还有细胞免疫反应参与。 甲状腺的淋巴细胞通过细胞间粘附分子（ ICAM-1）／白细胞功能性相关抗原（ IJAA）介导淋巴细胞与甲状腺细胞相互粘附，引起 GD患者的甲状腺细胞增殖，最终导致甲状腺肿。 TAO的发生可能与致病基因、自身免疫、环境、吸烟等因素有关。首先，甲 状腺和眼球后组织存在共同抗原，如 TSH 受体和侧翼螺旋转录因子片段 FOXPl （ G2s 蛋白）等，其产生的交叉免疫反应可导致 TAO。其次，成纤维细胞的 TSH 受体、 HLA-DR、ICAM-1 及 HLA-Il 分子的表达增加；局部的脂肪细胞在分化、增生过程中也伴有 TSH受体等抗原的过度表达。 TAO患者血清中提纯的免疫球蛋白可刺激 TAO患者成纤维细胞表达 ICAM-1。因此推测， TAO可能与这些免疫分子的相互作用及不协调表达有关。第三， IGF-1 和成纤维细胞生长因子（ FGF）有刺 激成纤维细胞增生作用，眼外肌、脂肪细胞、炎症浸润细胞均表达 IGF 一 1，故也考虑与 GD的发病有关。第四，细胞因子所致的成纤维细胞活性增强使粘多糖、 胶原、糖蛋白分泌增多，与突眼和眼肌间质水肿有密切关系；眼球后组织的 Thl 细胞还分泌 IL-1 、IL-6 、IFN 一 γ 和 TNF-α，使脂肪细胞进一步增殖、分化。 （二）危险因素 遗传因素 部分 GD有家族史，同卵双生相继发生 GD者达 30％ -60 ％；异卵双生仅为 3％ -9 ％； GD 亲属中患另一自身免疫性甲状腺病（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎）的比率和 TRAb的检出率均高于一般人群。 感染因素 感 染 因 素 与 GD 的 关 系 未 明 ， 曾 提 出 过 三种 可 能 ： ① 分 子 模 拟（ molecularmimicry ），感染因子和 TSH受体的抗原决定簇分子结构相似，引起 抗体对自身 TSH受体的交叉反应，例如耶森肠杆菌（ Yersiniaenterocolitica ） 中的 TSH受体样物质能增加 GD发病的危险性；②感染因子直接作用于甲状腺和 免疫淋巴细