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第二节 新药开发的基本途径与方法 教学目标与要求 熟悉新药开发的基本途径 熟悉先导化合物及其来源 熟悉先导化合物的优化方法 新药开发的基本途径 先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization） 一、先导化合物的发现 先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。 一、先导化合物的发现  1、 随机发现 2、从天然药物的活性成分中获得 3、通过观察药物的临床副作用或者老药新用 4、用体内活性内源性物质作为先导化合物 5、利用组合化学和高通量筛选 6、从药物代谢产物中寻找 7、基于生物大分子的结构设计得到 8、从药物合成的中间体发现 1、 随机发现 青霉素的发现----1928年的夏天弗莱明把细菌培养基放在桌上度假去了。之后恰好有9天的时间天气特别凉爽，于是青霉得以生长，而葡萄球菌则难以生长。然后气温上升，葡萄球菌开始生长，但这时青霉已产生了足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌。弗莱明过完一个月的假期回来后，并没有注意到这个培养基有何异样，而是将它和其他被污染的培养基一起扔进消毒液中。 青霉素的发现 刚好他以前的助手来访，弗莱明为了介绍自己的工作，给他看几个细菌培养基，顺手从准备消毒的一堆培养皿中拿了最上面的还没浸泡的那个来看，这才注意到这一个有些异样。因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。 小知识---葡萄球菌是在35摄氏度的温箱中培育 ，青霉的最佳生长温度是20摄氏度。 2、从天然药物的活性成分中获得 青蒿素 我国在1971年从菊科植物黄花蒿中发现的抗疟有效成分。 结构优化  3、通过观察药物的临床副作用或者老药新用 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 例---异烟肼是抗结核药，但部分病人服用后会情绪高涨，经研究发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，进行了结构与活性关系的研究得到了抗抑郁药异丙烟肼 4、用体内活性内源性物质作为先导化合物 5 、利用组合化学和高通量筛选 ?组合化学（Combinatorial chemistry）方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选（high-throughput screening, HTS），为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。 6、从药物代谢产物中寻找 奥沙西泮（Oxazepam） 镇静催眠药---地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮,仍具镇静、催眠、抗焦虑活性，奥沙西泮的作用与地西泮相似，但副作用较弱。 ?? 从药物代谢产物中寻找 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强、副作用小、生效快。 二、先导化合物的优化方法  软药设计 定量构效关系研究 采用生物电子等排体进行替换 前药设计 1、采用生物电子等排体进行替换 经典的电子等排体：包括外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。 非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其他性质与母体化合物是相似的 一般方法  利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物 成功的例子  在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多。 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物 经典生物电子等排体原子和基团 经典的电子等排体 例如---降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果 2．二价电子等排体 非经典的电子等排体  （1）、可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- （2）、环与非环结构的替代 雷尼替丁和西咪替丁 抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体. ?? 抗代谢类抗肿瘤药物 氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。  2、前药设计  前药---前体药物（简称前药)是一类