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第八章 生化遗传病;一、珠蛋白生成障碍综合征 (血红蛋白病与地中海贫血） 二、血友病 三、酶蛋白病 四、受体蛋白病 五、膜转运载体蛋白病;（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制;1、血红蛋白分子结构及其类型;2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构;3、珠蛋白肽链的发育演变; 1、血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制;无义突变(nonsense mutation) 如Hb Mckees Rorks β链145位密码子 终止密码子 UAU → UAA 终止密码突变 如Hb Constant Spring 简称Hb CS, α基因的第142位终止密码发生了突变 终止密码 谷氨酰胺密码 UAA(142) → CAA……直到173位才出现下一个终止密码, α链延长到172个氨基酸;②密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如: Hb Lyon β17赖→0,18缬 →0 Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→苏 Hb Leidon β6谷→0 ;③移码突变 (frame-shift mutation) 插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。 如：Hb Tak的β基因第146-147密码子之间插入AC 终止密码 146 147 苏氨酸 CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA...;④融合基因（联接基因）(fusing gene) 二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合 基因。;血红蛋白变异体功能的改变;（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现;②病例： a）镰状细胞贫血 (sickle cell anemia) 即Hb S病 发病原理: β6谷→缬 ααβsβs Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG ;临床特征：严重溶血性贫血 脾肿大 血管阻塞危象 剧烈疼痛-不通则痛 遗传方式：AR ;b)HbC病; c）Hb M遗传性高铁血红蛋白血症 发病机理：Hb M Boston (α 58组→酪) 临床特征：紫绀 继发性红细胞增多 遗传方式：AD ;d）Hb Bristol不稳定血红蛋白病;2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）;1) α珠蛋白生成障碍性贫血综合征;临床症状： 胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。 遗传方式：AD;α+珠蛋白生成障碍性贫血综合征 ②Hb H病 (- -/α-) Hb H(β4)达4 ~ 30% 低色素小细胞性溶血性???血、黄疸、肝脾肿大 ③α珠蛋白生成障碍性贫血性状 (- -/αα或α-/α-) 轻度小细胞性贫血 ④α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(αα/α-) 无临床症状;2） β珠蛋白生成障碍性贫血;② 中间型β珠蛋白生成障碍性贫血 轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。 ③轻型β珠蛋白生成障碍性贫血 一般无任何临床症状 ;二、血友病;临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。 遗传方式：XR 治疗方法：替代疗法;（二）血友病B (hemophilia B) 发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，长34kb,有8个外显子，编码PTC 415个氨基酸。 临床特征：同血友病A 遗传方式：XR 治疗方法：替代疗法，基因治疗;三、酶蛋白病;（一）氨基酸代谢病;临床特征: (1)智力发育落后 (2)肤色和发色浅淡 (3)汗液和尿液中散发鼠臭味 (4)锥体外系症状,肌张力增高 (5)骨骼发育落后,门齿稀疏 (6)呕吐 遗传方式:AR 治疗方法：新生儿筛查早发现，低苯丙氨酸饮食早治疗;恶性型 发病机理:缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.1-16.1 治疗方法：替代疗法;3、眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism) 发病机理：缺乏酪氨酸酶 该基因定位于11q14-q21 临床特征：皮肤白皙 毛发色浅