血红素氧合酶.docx

血红素氧合酶-1与急性肺损伤 血红素氧合酶-1(hemeoxygenase-1 , HO-1)是一种血红素降解的催化酶，在 NADPH和细胞色素P-450还原酶及分子氧作用下，H0-1催化血红素降解为胆绿 素、CO和铁，前者还原成胆红素后具有很强的抗氧化能力，后者是一种重要的 信使分子。近年研究发现，H0-1及其酶解产物胆红素、CO转铁蛋白共同发挥 着抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡和改善组织微循环等作用，广泛参与心、脑、 肺、肝、肾等组织细胞的抗氧化应激损伤，是机体最重要的内源性保护体系之 一，尤其是其组织器官的保护作用已逐渐成为目前研究的一个热点，本文阐述 H0-1与急性肺损伤(acute lung injury,ALI) 的研究进展。 1、HO- 1的生物学特性 HO- 1为诱导型，HO-1基因内含有HSE元件，与HSP70和应激蛋白P32结构类 似，所以有人将其归入HSP家族，亦称为HSP32分子量为32kD,热休克处理 在引起HSP70表达上调的同时也导致 HO-1的表达上调。且热休克对大鼠心肌线 粒体呼吸功能的保护作用与这两种应激蛋白均有关。生理状态下，在网状内皮 细胞系统和骨髓表达，肝脏、脾脏中高浓度存在，可被多种物质或刺激因素诱 导表达，如四氯化碳、扌卜热息痛、重金属、血红素及其衍生物、炎性刺激、应 激、生物激素、低氧等应激状态均可使细胞内 HO-1的活性上调［1］。而多数金 属卟啉是HO-1的抑制剂，如锌原卟啉及锡原卟啉等，可抑制 HO-1的表达和活 性。 现已证实HO-1是一种应激蛋白，HO-1在正常情况下低表达或不表达，但在应 激状态下HO-1适量表达可以减轻细胞损伤、蛋白质氧化及脂质过氧化，减轻血 管紧张素U引起的内皮细胞损伤，对血管损伤的修复有潜在保护作用。研究表 明，CO诱导HO-1活性增强可减轻内皮细胞的氧化损伤和凋亡，降低培养的内 皮细胞对H2O2造成的氧化性损伤的敏感性，血红素诱导的 HO-1活性增加可减 少过氧亚硝基引起的主动脉内皮细胞的凋亡［2］，HO-1的体内外诱导均能提供 抗氧化应激的保护作用，Grosse等［3］在培养的人内皮细胞研究中发现，L丙氨 酸(L-alanine) 可使HO-1活性增加，并降低H2O2的细胞毒性作用。氧自由基 形成的动物模型研究表明［4］在大鼠冠脉缺血/再灌注模型中，将SD大鼠全身 预热15min(肛温42C)，实验前室温恢复24h，再行冠状动脉阻塞45min后开 放冠状动脉再灌注3h，以心肌梗死大小和血清肌酸激酶活性评估心肌损伤的程 度，测定心肌组织中HO-lmRNA和蛋白质的表达。热预处理组减少再灌注时心肌 梗死的面积和肌酸激酶释放，该作用被 ZnPP-IX( HO 抑制剂)和亚甲蓝安全阻 断，热应激增加HO-I mRNA和蛋白质表达，但该作用不被亚甲蓝阻断［5］。 2、HO-1基因的诱导产生、表达调节及信号传导 2.1诱导HO-1表达的分子调节机制十分复杂。目前已经确定 HO-1的编码基因 定位于人染色体22q12,含5个外显子，长约14 kb，研究发现，人HO-1基因 启动区所特有的(GT)n微卫星结构的长度直接影响 HO-1基因的转录水平， (GT)n越长，即GT二核苷酸序列重复数越多，HO-1基因转录和表达的水平就 越低。体外实验表明HO-1基因启动子微卫星影响HO-1的转录，在同等程度的 氧化应激作用下，GT重复＜25次者，HO-1基因转录增加；而GT重复》29次 者，则转录水平增加不明显，因此 GT 重复次数可间接反映人体内 HO－1 的表 达水平，由此可见，HO-1的表达可以在转录水平和蛋白水平调控。 HO-1的诱导产生HO在人多数组织内呈低水平表达可被多种伤害性刺激诱导产 生高水平的表达在神经和肝脏和脾脏表达最高 ［6］ 。这些诱导剂包括血红素，高 氧、缺氧、热体克、内毒素、过氧化氢、细胞因子、紫外线、重金属和 NO等， 这些诱导剂的共同特征是可以产生氧化应激。目前有关 NO对HO-1的诱导产生 研究最多，多数的文献报道指出 NO作为一种经典的信号分子能够调节 HO-1基 因的表达。但也有相反的报道显示 HO-1的产生为NO非依赖性的［7 8］。这可能 与其研究的模型和组织不同NO的转录不同有关，其具体的机制有待于一步研 究。 HO-1基因表达的调节，目前的研究表明，HO-1基因表达的调控主要发生在 转录水平HO-1基因含有4个内含子和5个外显子，在HO-1基因5,非转录区 (UTR)即基因启动子区包含一些增强子和调节片段，包括激活蛋白 -1结合位 点、金属反应片段、抗氧化反应片段、热体克和血红素反应片段、肿瘤基因杂 二聚体结合位点、 GC box (Spl) 结合位点，转录因子如氧化应激反应转录因子 NF-k B和AP-1等与这些特殊位点结合