CADD理论基础-分子力学.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * Dihydrofolate Reductase: 二氢叶酸还原酶 * poly-chlorinated biphenyl：聚氯联苯 * * * * * * * * Nucleotide： 核苷酸 NRG-1B：人神经调节蛋白 ErbB3： ErbB4： * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * BPTI有58个氨基酸 * * * * * 钾离子通道(potassium channel)是广泛分布于各器官组织中具有普遍性和多样性的通道，几乎存在于所有细胞中。它参与静息膜电位的复极、调节细胞的自主活动、神经元放电和腺体分泌等生理活动。 已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodic ataxia type 1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia)、癫痫、1-，2-，5-，6-型长QT综合征、Jervell和Lange-nielsen综合征[3]、Andersen综合 * * Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes Journal of Computer-Aided Molecular Design, 11 (1997) 425–445. Matthew D. Eldredge(1997) 基于经验方程的自由能预测 也称为ChemScore 应用于Tripos的CScore模块 VALIDATE: A New Method for the Receptor-Based Prediction of Binding Affinities of Novel Ligands J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3959-3969 基于经验方程的自由能预测 对多种性质和结合自由能之间进行PLS 拟和 Head (1996) 采用AMBER力场以及相应的势能函数形式 立体匹配得分采用下面的函数 VALIDATE方法 满足药物设计中快速评价每个分子和受体之间的结合自由能 参数缺乏直观物理内涵 准确性 优缺点 优点: 缺点: 线性作用能LIE 方法 近几年发展起来的一种基于分子动力学采样的自由 能计算方法。 该方法的理论基础是非平衡态统计物理学中的线性 响应近似(linear response approximation)理论。 线性作用能LIE 方法 溶质分子在A, B两种状态下的势能分别为： ?Fel=1/2 ? VrselB 线性作用能LIE 方法 U ele bind 和U ele free 分别为配体与受体以及配体与溶液的静电作用能 而U vdw bind 和U vdw free 分别为配体与受体以及配体与溶液的范德华相互作用能 线性作用能LIE 方法的应用 优点和缺点 优点： 仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样，因此计算量比FEP 大大减少。 和半经验方程方法比较，它的优势也非常明显，首先它用分子动力学考虑了体系的柔性，在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样;其次它通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样，考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。 不需要特定的程序；AMBER, CHARMM , GROMACS… 缺点： 但是还有许多需要解决的问题，主要是α和β在不同体系中的取值问题. 自由能计算在药物设计中的应用 研究的问题 整个体系的大小 自由能实验值的可获得性和质量（有一定的梯度） 配体的柔性 计算体系和方法的选取 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * b淀粉样多肽构象转化研究 A?聚集机理探讨 QM/MM方法 * * QM/MM方法 基本思想：用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典分子力学来处理。 关键：量子力学与分子力学相连接部分的处理。目前已发展了多种方法，如所谓的“连接原子”方法、伪势能与伪原子方法、固定边界的杂化轨道方法来解决这一问题。 * * QM/MM hybrid model QM