毒作用机制分解.pptx

第二十八章 毒作用机制;主 要 内 容; 毒物;第一节 终毒物的形成和解毒;亲电代谢物产生的毒性;鉴定终毒物的证据;解毒过程可因下述几种原因而不够充分： 毒物可能使解毒过程失效，引起解毒酶耗竭，共底物的消耗或细胞抗氧化剂如谷胱甘肽的耗竭，这就导致终毒物生成增加，并引起毒性。 偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。 某些结合反应可被逆转。 有时解毒过程产生潜在的有害副产物。如：在自由基解毒过程中产生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。;第二节 终毒物与靶分子的??应; 终毒物与靶分子之间的反应类型 非共价结合（noncovalent binding） 共价结合（covalent binding） 脱氢反应 电子转移 酶促反应 ;非共价结合 可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用 神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆碱酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑制了胆碱能神经系统的作用 由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般是可逆的。如：士的宁。 ;共价结合 一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结构，故这类反应具有重要的毒理学意义。共价结合也称不可逆结合 毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要的大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。 共价结合多见于亲电毒物，如非离子和阳电子亲电物以及自由基阳离子等。 共价结合具有选择性，由电荷/半径比决定。一般而言，软亲电物较易与软亲核物反应，而硬亲电子较易与硬亲核物反应。 中性自由基·OH 、·NO2 、Cl3C·等也可以共价结合的形式与生物大分子反应 ;脱氢反应 定义： 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子，将它们转变为自由基 机制 ： 某些中性自由基由于具有不配对电子的特点，可与内源性化合物结合，夺取氢原子发生脱氢反应。如Cl· +CH4→ HCl+ ·CH3 脱氢反应实例： 自由基与DNA分子通过脱氢反应生成自由基，引起DNA断裂 巯基化合物脱氢形成巯自由基，是其他巯基氧化产物的前身 脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用 单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。 α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌；与蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰??和死亡 糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关;电子转移 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传递过程中产生自由基，主要影响线粒体呼吸链的电子传递 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2呼吸链。 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q、细胞色素外源性化合物阻断电子传递，抑制磷酸化的进行，发生供能障碍，造成生物体内窒息死亡 杀虫剂鱼藤酮阻断电子由NADH向CoQ的传递 抗霉素A阻断电子从Cytb到Cytc1的传递 叠氮化物、CO、氰化物阻断电子由Cytaa3到氧的传递 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子传递生产三价铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携氧供能 亚硝酸盐能氧化血红蛋白 N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白与过氧化氢 ;酶促反应 化合物本身有催化作用 蓖麻毒素催化核糖体发生水解断裂 化合物与靶蛋白作用后，使蛋白形成具有酶活性的分子 醌类化合物接受巯基氧化后的电子，可以促进脂质或核酸发生过氧化反应 蛇毒含有破坏生物大分子的水解酶，可以降解机体正常组织细胞中的蛋白质，产生严重的毒性反应 木瓜含有木瓜蛋白酶，处理不当食用发生中毒 梭曼与乙酰胆碱酯酶结合后，生成梭曼磷酰化乙酰胆碱酯酶促进具有重活化酶老化，其实质是毒剂残基上烷氧基团的去烷基反应。梭曼磷酰化酶不能被重活化是老化反应快的原因。;毒物对靶分子的影响 靶分子功能失调 模拟内源性配体 吗啡激动阿片受体 蛋白激酶C 抑制靶分子的功能 干扰离子通道，如阿托品抑制胆碱能M受体、士的宁、筒箭毒碱。 抑制线粒体电子传递链 影响蛋白质的活性 蛋白酪氨酸硝化改变蛋白质功能，干扰酪氨酸激酶和磷酸酶参与的反应 干扰DNA的模板功能 黄曲霉素8,9-氧化物结合于鸟嘌呤，干扰碱基配对 靶分子的破坏 通过交联和断裂，使内源分子的初级结构改变 2,5-己二酮、二硫化碳、丙烯醛、4-羟壬醛、氮芥烷化剂能交联细胞骨架蛋白、DNA或使DNA与蛋白质交联 自发性降解敏感 酶辅基破坏 DNA断裂;毒物对靶分子的影响 新抗原形成 自发结合于蛋白质 硝基氯苯 青霉素 镍 通过自氧化为醌类或通过酶促生物转化而获得反应性 如：细胞色素p450将氟烷生物转化为三氟乙酰氯，???为半抗原而结合于肝脏各