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食管癌的免疫治疗新进展(完整版) 食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球一 半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的90%，其发生与饮食习惯、遗传因素、 生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5年存活率仅为18.8%。 随着近年来免疫治疗的发展，人们逐渐认识到肿瘤生长过程中会产生免疫 抑制环境,促进肿瘤细胞逃逸。针对PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体在恶 性黑色素痛、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及弥漫大B细胞淋巴瘤中取得 了令人振奋的疗效。随着KEYNOTE-181研究结果的公布，确立了帕博利 珠单抗(Pembrolizumab )二线治疗晚期食管鳞癌的地位，抗CTLA-4 及抗PD-1/PD-L1药物在食管癌中适应证为经一种及以上全身治疗、 PD-L1 CPS1。的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。因此，免疫 治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。本文对食管鳞癌的免疫治 疗做一综合性描述。 01免疫检查点抑制剂机制 T细胞和肿瘤细胞之间相互作用，T细胞免疫应答受T细胞中活化信号和 抑制信号之间的平衡调节。有研究显示两种免疫应答受体在T细胞上表达, 分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4( CTLA-4 )和程序性细胞死亡蛋白 1 ( PD-1 1 CTLA-4是T细胞表面表达一类共刺激分子，作用是抵抗并抑 制CD28 , CD28是一种活化的T细胞共刺激受体,从根本上调节T细胞 活化的诱导阶段。尽管CD28传导可大大增强T细胞受体信号传导，并导 致T细胞被激活，但CTLA-4抑制CD28的活性，导致|中瘤特异性T细胞 失活。抗CTLA-4药物的作用是竞争性地结合CTLA-4受体，解除CD28 的抑制，激发肿瘤特异性T细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。PD-1是一 种来自CD28家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，包括T细胞、 自然杀伤细胞(NK 1单核细胞和B细胞。程序性死亡配体(1 PD-L1 ) 是目前唯一已知的PD-1酉咻，据报道,PD-L1配体主要在肿瘤细胞表面 和肿瘤微环境中过表达，T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1 配体结合,可激活PD-1/PD-L1通路，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤作用， 达到免疫逃逸。因此，使用PD-1/PD-L1的抗体阻断该信号通路，可恢复 抗肿瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。 02食管鳞癌的抗CTLA-4治疗 2.1 替西木单抗(Tremelimumab ) 它是一种抗CTLA-4单克隆IgG2抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、 肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估,对晚期胃及食管腺癌具 有一定的抗肿瘤作用。在一项单中心、非随机II期临床试验中报告了替西 木单抗治疗胃及食管腺癌的数据。该硏究纳入标准为至少接受了一种钳类 化学疗法后失败的患者，共有18位患者参加了该研究。受试者每3个月 接受一次替西木单抗治疗，并每3个月评估疗效,直到疾病进展。结果显 示，1例患者部分缓解(PR),4例患者稳定(SD ),其余患者为进展，中 位OS为4.8个月，客观缓解率为5%。虽然替西木单抗在具有部分缓解 的受试者中显示出持久的抗肿瘤作用，但是总体结果表明，替西木单抗单 一药物的疗效不如晚期胃及食管腺癌的二线治疗疗效，在食管鳞癌中的作 用尚为未知。 2.2伊匹木单抗（Ipilimumab ） 它是抗CTLA-4的IgG2单克隆抗体。2021年，CTLA-4抑制剂伊匹木单 抗被美国FDA批准为首个用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。在一项II 期临床试验（NC）中报道了伊匹木单抗在PF （ 5-FU+顺钳） 方案一线化疗后治疗胃或胃食管交界性腺癌的疗效,一组接受伊匹木单抗 治疗，另一组接受PF （ 5-FU+顺钳）方案化疗。结果：两组之间的总生存 期（OS ）没有显着差别，在食管癌中的作用还有待探索。 03PD-1/PD-L1抑制剂与食管蟒癌的治疗 3.1 纳武?U尤单抗(Nivolumab ) 它是一种抗PD-1的人IgG4单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局 的批准，适用于单一药物或与伊匹木单抗联合治疗不可切除或转移性黑素 瘤、钳类药物化疗时（或之后）的转移性非小细胞肺癌，以及抗血管生成治 疗后的晚期肾细胞癌患者。美国于2021年进行了一项单臂、多中心的2 期临床研究（。NO-4538-07 ）,以评估氟尿嗷定、钳类和紫杉烷类化合物 等化疗药物失败后，二线使用纳武利尤单抗治疗晩期食管鳞癌的效果。该 硏究不需要检测患者的PD-L1表达数量，在该硏究中，纳武利尤单抗表现 出良好的抗肿瘤作用，客观缓解率(ORR )为17% ,尽管中位无进展生存 较短(1.5个月)，但中位总生存明显更长(最长10.8个月\在该结果基 础上进行