毒理学基础：第5章 毒作用的影响因素.pptVIP

三、机体其他因素对毒作用的影响 (一)健康与免疫状态 (二)年龄 (三)性别 (四)营养状态及生活方式 （一） 健康状况 1 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关 着色性干皮病 共济失调性毛细血管扩张病 先天性全血细胞减少症 均为常染色体隐性遗传病，存在DNA修复缺陷 2 疾病与化学物作用的部位和方式相同 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种外源化学物作用的部位和方式相同，一旦接触这种外源化学物，往往会加剧或加速毒作用的出现。 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更加敏感。 3 免疫状态过高或过低 4 不利的环境条件或应激 过度的噪音引起的应激可增加芳香族的羟基化作用。 （二）年龄 1 年龄对生物转运的影响 新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍。 原因可能是不同年龄动物的酶活力、血浆蛋白结合力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的。 2 年龄对代谢酶系统的影响 婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物有非常大的差异。 老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。 3 神经系统 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物敏感。 年龄 毒作用 代谢后毒性减弱 代谢后毒性增强 酶活性 幼年 成年 老年 （三）性别 1 一般雄性动物对化学物代谢比雌性更快速，但也有例外。如需要代谢解毒的有机磷化合物巴拉松对雌性大鼠的毒性是雄性的两倍。 性别差异主要与性激素和代谢转化的功能的不同有关。 2 排泄的性别差异 雄性主要经尿而雌性主要经胆汁（粪便）排泄。 （四） 营养状况与生活方式 营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。 1 蛋白质缺乏 影响微粒体蛋白质水平、血浆清蛋白水平、酶活性等 2 脂肪酸缺乏 可减少微粒体酶的水平和活性等 3 矿物和维生素缺乏 减少化合物的代谢 限量饮食 （dietary restriction，DR） 是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。 DR具有延长动物的寿命，和抑癌的作用。 第三节 暴露因素 一、暴露剂量与内剂量 一般暴露剂量越大，内剂量也越大，所引起的毒作用就越强。 二、暴露途径 静脉注射≈吸入＞腹腔注射≥肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮。 三、暴露持续时间 急性染毒、亚急性染毒、亚慢性染毒和慢性染毒 四、暴露频率 主要取决于两次染毒间隔时间内，该外源化学物排出的速率和已造成损伤的修复。 五、溶剂和助溶剂 选择的溶剂和助溶剂应该无毒，与受试物无反应、制成的溶液稳定。 同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。 第四节 环境因素 气象因素 噪声、振动与紫外线 季节和昼夜节律 动物饲养条件 一、气象条件 （一）温度 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化和内环境稳定系统的改变，进而影响外源化学物的吸收、代谢及毒性。 高温环境 皮肤，呼吸道吸收的速度和量增大、胃肠道吸收减少 尿量减少 低温环境 吸收和代谢速度减慢、毒性反应减弱 经肾排泄速度减慢 不同温度对药物LD50的影响(mg/kg) -------------------------------------------- 药物 15.5℃ 26.7℃ -------------------------------------------- 苯异丙胺 187.0 90.0 盐酸脱氧麻黄碱 111.0 33.2 麻黄碱 477.1 56.5 ------------------------------------------- （二）气湿 高气湿尤其是伴高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。 高气湿汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收。 此外，化学物易粘附于皮肤表面，延长接触时间。 （三）气压 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变。 例如在低气压（如高原）条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。 二、噪声、振动与紫外线 噪声与二甲替甲酰胺（DMF）同时存在，有协同作用。 紫外线与某些致敏化学物的联合作用，可引起严重的光感性皮炎。 三、季节或昼夜节律 表1 不同种属的昼夜、季节节律 种属 试 剂 给药时间 毒作用表现 小鼠 苯巴比