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经典信号通路之 PI3K-AKT-mTOR信号通路 PI3K 是一种胞内 磷脂酰肌醇激酶 ，与 v ．src 和 v ．ras 等癌基因的产物相关， 且 PI3K 本身具有丝氨酸 / 苏氨酸 (Ser/Thr) 激酶的活性， 也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。 由调 节亚基 p85 和催化亚基 p110 构成。 磷脂酰肌醇 3- 激酶 (PI3Ks) 蛋白家族参与 细胞增殖 、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种 细胞功能的调节。PI3K 活性的增加常与多种癌症相关。 PI3K 磷 酸化磷脂酰肌醇 PI( 一 种膜磷脂 ) 肌醇环的第 3 位碳原子。PI 在细胞膜组分中所占比例较小， 比磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。 但在脑细胞膜中， 含量较为丰富， 达磷脂总量 的 10%。 PI 的肌醇环上有 5 个可被磷酸化的位点， 多种激酶可磷酸化 PI 肌醇环上的 4th 和 5th 位点， 因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰， 尤其发生在质膜内侧。 通 常， PI-4,5- 二磷酸 (PIP2) 在磷脂酶 C 的作用下，产生二酰甘油 (DAG)和肌醇 -1,4,5- 三磷酸。PI3K 转移一个磷酸基团至位点 3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。 譬如，单磷酸化的 PI-3- 磷酸，能刺激 细胞迁移 (cell trafficking) ，而未磷酸化的 则不能。 PI-3,4- 二磷酸则可促进细胞的增殖 ( 生长 ) 和增强对凋亡的抗性，而其前体 分子 PI-4- 磷酸则不 然。 PIP2 转换为 PI-3,4,5- 三磷酸，可调节细胞的黏附、生长 和存活。 PI3K 的活化 PI3K 可分为 3 类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为 I 类 PI3K, 此类 PI3K 为异源二聚体， 由一个调节亚基和一个催化亚基组成。 调节亚基含有 SH2和 SH3结构 域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发 现的亚型 (isotype), 然而目前已知的 6 种调节亚基， 大小 50 至 110kDa不等。催化亚 基有 4 种，即 p110 α, β, δ, γ，而 δ仅限于 白细胞 ，其余则广泛分布于各种细胞 中。 PI3K 的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复 合 物，包括成纤维 细胞生长因子 (FGF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、人生长因子 (HGF)、 血管位蛋白 I(Ang1) 和胰岛素都能启始 PI3K 的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸 激酶 (RTK)，从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的 PI3Kp85 亚基 提供了一个停泊位点 (docking site) 。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募 集一个接头蛋白 (adaptor protein) 。比如，当胰岛素启动其受体后，则必须募集一 个胰岛素受体底物蛋白 (IRS) ，来促进 PI3K 的结合。相似的，当整连蛋白 integrin( 非 RTK)被启动后，粘着斑激酶 (FAK) 则作为接头蛋白，将 PI3K 通过其 p85 停泊。但在 以上各情形下， p85 亚基的 SH2和 SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。 PI3K 募集到活化的受体后，起始多种 PI 中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的 PI3K 转化 PIP2 为 PIP3。 PIP3 作为锚定物 (anc