人体内源性物质的研究意义.docx

人体内源性物质的研究意义 人体内源代谢产物，即人体内产生和发现的一些代谢分子，可以是小分子化学物质，也可能是糖类、生物活性肽类、核苷和核酸、内源性调节因子、细胞因子和蛋白质等，这些代谢产物往往参与机体重要的生理过程，发挥一定的生理功能和生物学活性，可作为潜在的药物先导物。 内源代谢产物生理功能 一、脂肪酸与炎症 免疫炎症反应是机体对抗外来入侵和内部损伤的保护性反应，但过度炎症反应或不能尽快消退的炎症都会危害机体自身的组织甚至整体健康。脂肪酸是一类生物分子，过去也被证明是参与炎症的关键分子，尤其是关于前列腺素的研究，是解释阿司匹林效应最著名的典范，也成为药物开发研究最重要的一类靶点系统。在抗炎的相关研究中，一类抗炎症脂肪酸衍生物逐渐受到人们的重视，由于这些分子本身属于效应分子，而且属于内源性小分子物质，具有直接应用的可能，因此具有很强的商业开发前景。 花生四烯酸（AA）和其他不饱和脂肪酸（尤其是二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA）可以使包膜病毒失活并抑制各种微生物的繁殖。AA和EPA的促炎代谢产物，例如prostaglandins，leukotrienes和thromboxanes会诱发炎症，而衍生自AA，EPA和DHA的lipoxins，resolvins，protectins和maresins不仅可以抑制炎症而且可以促进伤口愈合，增强巨噬细胞和其他免疫细胞的吞噬作用，并减少微生物增殖。AA和其他不饱和脂肪酸及其代谢产物可作为内源性抗病毒化合物，其缺乏可能使人类更容易感染SARS-CoV-2，SARS和MERS等类似病毒的感染。因此，口服或静脉内给予AA和其他不饱和脂肪酸或许可以帮助增强抵抗力并从SARS-CoV-2，SARS和MERS感染中恢复。 二、胆固醇代谢产物影响代谢及免疫 中国科学院上海营养与健康研究院尹慧勇研究组利用靶向脂质组学的方法系统分析了不同阶段心血管病人血浆中来源于胆固醇酯的多种氧化产物，发现不同类型的心血管疾病中，氧化胆固醇酯（Oxidized cholesterol ester, oxCEs）的水平显著不同，并且在心梗病人中明显升高。然后利用化学合成的方法得到一种主要的过氧化产物（cholesteryl-13(cis,trans)-hydroperoxy-octadecadienoate, ch-13(c,t)-HpODE），并进一步在体内体外探究该氧化产物对胆固醇水平的影响，同时初步揭示了胆固醇酯过氧化物影响胆固醇水平的新机制。 利用靶标脂质组学技术分析正常对照组（Healthycontrols,Con）、冠心病组（Coronary heart disease, CHD）、心脑血管合并组（CHD+Cerebrovascular disease, CHD+CBD）及心梗组（Myocardial infraction, MI）的血浆样本。结果表明，疾病不同阶段具有明显不同的氧化胆固醇酯水平，并且在MI组明显上升。随后化学合成并纯化了一种主要的内源性oxCE，用于研究该类内源性代谢物对胆固醇代谢的作用。体内实验结果表明，ch-13(c,t)-HpODE可以减少肝脏和腹腔巨噬细胞的胆固醇含量，并增加血浆胆固醇的水平。通过体外实验发现，ch-13(c,t)-HpODE可以通过激活LXRα-IDOL-LDLR通路，抑制巨噬细胞的胆固醇摄入；同时，ch-13(c,t)-HpODE所引起的肝细胞胆固醇摄入的减少同样依赖于LDLR和LXRα。 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与 细胞生物学研究所研究员王红艳团队与上海大学教授魏滨的另外一项研究则揭示了胆固醇代谢产物调控先天免疫抗感染的新机制。在病毒或 细菌感染下，宿主细胞能通过多种有效途径参与抗感染。其中，病毒感染能诱导宿主细胞改变胆固醇代谢酶和代谢产物的表达，而胆固醇代谢也能调控宿主细胞抗病毒反应。该研究发现，静息期的巨噬细胞表达很低水平的AKT3，病毒感染促进AKT3的表达，而代谢产物7-DHC能促进PI3K-AKT3的活化。这项研究不仅为抵御新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点，也为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提供了新见解。 三、内源蛋白EPI-X4作为CXCR4 拮抗剂 CXCL12-CXCR4信号通路控制多种生理过程，其失调与癌症和炎性疾病相关。研究者筛选了一个用于抑制CXCR4嗜性HIV-1菌株的血液衍生肽库以发现CXCR4的内源性配体。该方法鉴定出一个含16个氨基酸的血清白蛋白片段可作为CXCR4有效的和高度特异性的拮抗剂。该内源肽EPI-X4形成异常套索状结构并拮抗CXCL12诱导的肿瘤细胞迁移，动员干细胞，并抑制小鼠的炎症反应。 以上为部分人内源代谢产物生理活性相关研究的简述，目前已越来越多地发现内源分子的各