癌症的遗传学基础.pptVIP

4. 癌基因的种类 现已经发现36种多。 癌基因 起源 物种 功能 src Rous肉瘤病毒 鸡 酪氨酸激酶信号蛋白 fos FBJ骨瘤病毒 小鼠 转录因子 sis 猿肉瘤病毒 猴 血小板来源生长因子 abl Abelson鼠白血病毒 小鼠 酪氨酸激酶 myc 鸟髓细胞组织增生病毒 鸡 转录因子 erbB 鸟红细胞组织增生病毒 鸡 EGF受体 N-ras 神经纤维瘤、白血病 人 GTP结合蛋白 几种有代表性的癌基因 第三十页，课件共58页 5. 癌基因的起源 （1）第一个被发现的癌基因 1910年，Francis Peyton Rous在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现： 把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。 Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！ 数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。 但Rous获得1966年Nobel prize。 ① Rous的工作 第三十一页，课件共58页 ② RSV 单链RNA病毒。 反转录病毒（retrovirus）。 gag（病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）, 和 env（病毒外壳蛋白） 能感染鸡，但不能引起肿瘤。 第三十二页，课件共58页 ③ RSV的生活史 基因组RNA反转录成DNA, 插入宿主基因组中成为前病毒，转录出RNA并合成外壳蛋白，组装成新的病毒颗粒。 第三十三页，课件共58页 动画演示 反转录病毒的生活史 反转录病毒的复制 反转录病毒的转录 第三十四页，课件共58页 ④ RSV的基因组 线性RNA。 LTR U5 gag pol env U3 LTR 正常RSV基因组包含: gag（病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）, env（病毒外壳蛋白）三个基因。 两头各有一个LTR(长末端重复) ⑤ RSV引起肿瘤的原因：v-src 第三十五页，课件共58页 能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。 1977年，Michael Bishop 和 Harold Varmus 在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为c-src。 The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal, or nearly normal, genes. LTR U5 gag pol env U3 LTR v-src ⑥ 细胞癌基因：c-src 第三十六页，课件共58页 ⑦ v-src与c-src的区别 c-src的第527位酪氨酸（Tyr527）（C末端倒数第6）通常被磷酸化使src失活。 磷酸化的Tyr527与N端SH2 domain结合，使激酶活性部位被包埋。 第三十七页，课件共58页 当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的激酶活性。 第三十八页，课件共58页 v-src中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使src成为结构性激活蛋白。 Src的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和许多癌。 以后又发现v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等病毒癌基因的正常细胞组分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB 第三十九页，课件共58页 6. 癌基因的形成机制 原癌基因通过三种机制转化为癌基因: （1）点突变 原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。 c-Src的Tyr527突变，成为v-Src。 c-ras的第12个氨基酸（甘氨酸）和第61个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因 v-ras。 如： Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。 第四十页，课件共58页 （2）易位 染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的控制下，导致基因不适当地表达。 Burkitt淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易位到14、2、22号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。 第四十一页，课件共58页 癌症的遗传学基础 第一页，课件共58页 一个人乳腺癌细胞（human breast cancer cell） 第二页，课件共58页 人肺癌细胞 第三页，课件共58页 第一节 细胞周期与癌 一、细胞周期（cell cycle） 第四页，课件共58页 二、细胞周期的控制 1. 细胞周期的控制点（Checkpoints） The G1 checkpoint: DNA是否有损伤？ The G2 checkpoint: DNA 是否有损伤？ M G2 S G1 The M checkpoint:纺锤体是否形成，动粒是否与纺