一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法发明专利.docxVIP

一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 技术领域 本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。 背景技术 富马酸替诺福韦艾拉酚胺于2016年11月在美国上市，用于治疗慢性乙型肝炎(HBV)成人感染者；2016年12月在日本获准上市，适应症为抑制慢性乙肝患者的病毒复制，这些患者表现有乙肝病毒复制活动和肝功能异常；2017年1月在欧盟28个成员国以及挪威和冰岛获准上市，用于慢性乙型肝炎(HBV)成人和青少年(年龄≥12岁且体重≥35公斤)感染者。 富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是替诺福韦的异丙基丙氨酰酯前药，乙肝病毒核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。TAF作为亲脂性化合物，可通过被动扩散和肝转运酶摄取的方式，进入到肝细胞内，在肝内主要被羧酸酯酶(1CES1)水解为替诺福韦(腺苷5’单磷酸盐的无环核苷磷酸盐类似物)，随后在细胞内被激酶磷酸化激活为药理活性成分替诺福韦双磷酸盐，通过直接竞争性地与HBV逆转录酶结合，嵌入到病毒DNA中，使DNA链终止，从而抑制乙肝病毒的复制。 专利CN201510206002中对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯水解为单苯酯，反应过程控制难，易于两个苯酯均脱掉成替诺福韦；且腺嘌呤上氨基也有发生酯化反应的可能，导致反应收率不高。 专利CN201610898090中的化学纯度达到99.9％，光学纯度达到99.9％，非对映异构体杂质低于0.1％以下，但工业化生产时需要多次乙腈重结晶才能得到化学纯度及光学纯99.9％。多次乙腈结晶过程导致得率降低，有毒试剂乙腈大量使用。 专利WO2012053917(US20130316970)中苄氧基的脱保护需加入铑试剂或其他贵金属，氢化脱保护。对设备要求高，收率也偏低。 专利CN107522743中富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要多次精制才能使提高化学纯度，存在难于提纯的技术难点，且多次精制影响产品收率。 因此，针对上述问题，本发明提供一种产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。 发明内容 为了解决上述问题，本发明提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤： (1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1； (2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液； (3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品； (4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品； (5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。 在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。 在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N