人类基因组拷贝数变异与复杂疾病.pptVIP

* * * * * 研究表明，食管鳞癌中存在大量的 microRNA 拷贝数变异。这些变异可能导致其表达水平的异常并最终导致肿瘤的发生和演进。 研究 microRNA 拷贝数变异，有助于我们更深入的认识 microRNA 在肿瘤发生发展中的作用。 食管鳞癌microRNA基因拷贝数变异研究 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤研究所(肿瘤医院) 分子肿瘤学国家重点实验室 在CNVs区域编码的基因有更多的microRNA靶点。这是否是一个进化上的基因组互作的证据？ MicroRNA和CNVs是两个新发现的遗传元素，它们使得分子生物和遗传学进了一个新台阶。有研究人员通过进行全基因组预测分析，证明了靶向CNVs区域基因的microRNAs的数目和这些基因中microRNA结合位点的数目都比非CNVs区域基因显著多。这表明microRNA在进化中可能作为基因表达的平衡装置，从而试图去调控异常的基因表达以及去增加对付基因组可塑性的耐力。 对于CNVs，有两个主要的假设： 1、CNVs从某种角度是有益的正向的选择，从而它们在基因组中的频率是增加的； 2、CNVs可能只是轻微有害的或是中性的，所以由于难以逃避或由于遗传漂变现象它们仍保留在基因组中。 有趣的是，不同的基因种类不是随机包括在CNVs区域里的。CNVs区域显著富集感觉受体基因。相反，剂量敏感基因在CNVs区域是显著贫集的。 与CNVs不同，miRNA比对和物种间的比较就容易得多，因为它们很小。多序列比对显示它们有很大的保守性，这强调了它们在基因表达微调中的重要角色。 是什么驱使CNVs和miRNAs进化的呢？ 作者于是假设，对于CNVs和miRNA靶点可能存在一个共进化过程，去构建（至少部分）在不同基因组中的分布。可能有一个进化机制去调控miRNAs的数目以及在CNVs区域中的基因里miRNAs靶点的数目。 Impact factor: 5.510 5-Yr impact factor: 8.907 目前，拷贝数变异(Copy Number Variation，CNV)已被众多研究证实与乳腺癌、头颈癌、肺癌、肝癌、肾癌、直肠结肠癌等多种癌症相关。有研究指出，driver基因更倾向于在基因组留下脚印（genomic footprint），发生CNV的基因更可能是重要的癌相关基因。因此，从CNV角度研究癌症，有助于我们从庞杂的分子改变中识别引发细胞癌变的driver基因。比如：孔祥银教授等人通过CNV关联分析，识别出人类癌症的新风险位点；William C. Hahn等成功地利用拷贝数缺失信息，挖掘出了癌症相关基因。这些重要癌相关基因的识别为治疗癌症提供了候选的靶标，奠定了后续研究的基础。 为了寻求整合CNV和基因表达研究癌症的优化方案，研究人员做了大量研究工作。Norman Huang等在一篇综述中提到，大多数基因的表达并不遵循剂量效应，甚至在较长的扩增的区域上，编码的基因被发现显著的表达下调。Phillips等对前列腺癌的研究显示，14%的下调基因是由扩增区域所编码的；9%的上调基因是由缺失区域所编码的。这些证据表明，CNV只能在一定程度上解释基因的表达状况而不是全部，CNV只是众多导致基因表达改变的原因之一。是什么使mRNA的转录没有随着拷贝数的改变而发生相应的变化呢？目前导致这个现象的原因尚不明确。 目前，关于整合CNV、miRNA与TF的研究，主要集中在研究编码miRNA和TF的基因组区域上的拷贝数变化情况，以及miRNA和TF的CNV对自身表达水平的影响。这些研究重在考察miRNA或TF的CNV情况，而没有研究miRNA与TF对CNV基因的靶向调节作用。 在基因的表达过程中，miRNA与转录因子（TF）是两类行使调控作用的关键因子。TF通过与靶基因的启动子区域内特定序列结合，在转录前调控基因的表达，真核生物的TF大部分都起到促进转录的作用（正调控）。miRNA通过阻遏靶mRNA的翻译或引导酶切降解，在转录后抑制基因的表达（负调控）。 CNV区域的基因相比于非CNV区域的基因更倾向于受miRNA和TF调控，这说明miRNA和TF可能确实在一定程度上有着使不平衡的基因组所编码的基因平衡表达的功能，这显示了人类细胞中存在自动纠错系统。然而，我们发现正常人群中的CNV区域比癌症相关的CNV区域所编码的基因显著更多地受到miRNA和TF的靶向。 这暗示着正常的生物体细胞中可能存在着精细的miRNA和TF的联合平衡系统调节着基因组上的扩增和缺失。miRNA和TF的调控作用极有可能是导致拷贝数和基因表达呈现弱相关的潜在原因，