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DNA以染色质的形式储存在细胞核中，染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA包装而成，其中组蛋白是染色质的基本结构蛋白。 * Chengdu Medical College 第二十六页，共五十三页。 组蛋白作为真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质，分为H1、H2A、H2B、H3和H4五种类型。 * Chengdu Medical College 第二十七页，共五十三页。 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。 * Chengdu Medical College 第二十八页，共五十三页。 * Chengdu Medical College 第二十九页，共五十三页。 组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上.HAT and HDAC。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asg 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度.HMT and HDM。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 * Chengdu Medical College 第三十页，共五十三页。 2012-3-5 Monday * Chengdu Medical College 第三十一页，共五十三页。 小结1 表观遗传修饰与染色质活性状态 活性染色质 非活性染色质 DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白 组蛋白乙酰转移酶（HATs） 转录调控因子 RNA聚合酶复合体 …… DNA甲基化修饰（CpG岛） 组蛋白去乙酰化修饰 组蛋白甲基化修饰 结合的非组蛋白 组蛋白去乙酰化酶（HDACs） 组蛋白甲基转移酶（如SUV39H1） DNA甲基转移酶（Dnmts） 异染色质结合蛋白（如HP1） …… 第三十二页，共五十三页。 染色质重塑Chromatin remodeling 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性 * Chengdu Medical College 第三十三页，共五十三页。 核小体 * Chengdu Medical College 第三十四页，共五十三页。 * Chengdu Medical College 第三十五页，共五十三页。 RNA调控 1995，RNAi现象首次在线虫中发现。 1998，RNAi概念的首次提出。 1999，RNAi作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象。 2001，RNAi技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。RNAi 技术被《Science》评为2001年度的十大科技进展之一。 至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。 * Chengdu Medical College 第三十六页，共五十三页。 RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。 由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。 RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。 * Chengdu Medical College 第三十七页，共五十三页。 siRNA siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。 siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。 * Chengdu Medical College 第三十八页，共五十三页。 siRNA介导的RNAi * Chengdu Medical College 第三十九页，共五十三页。 ? ?相同点/联系点 siRNA miRNA 长度及特征 都约在22nt左右，5’端是磷酸基，3＇端是羟基 合成的底物 miRNA和siRNA合成都是由双链的RNA或RNA