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第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第89页。 应用  用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第90页。  增加6-MP药物的水溶性，和选择性 – 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低 溶癌呤 同类药物 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第91页。  鸟嘌呤的类似物 巯鸟嘌呤 同类药物 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第92页。 甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第93页。 结构和化学名  L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基） 甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第94页。 结构特点 叶酸的衍生物 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第95页。 稳定性  强酸性溶液中不稳定 – 酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第96页。 作用机理 叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第97页。 作用机理图  甲氨蝶呤结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第98页。 抗癌谱  治疗 – 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 有效 – 头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第99页。 中毒解救 -亚叶酸钙  Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 – 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第100页。 小结  重点药物 – 氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤 抗代谢药物的作用机制 抗代谢药物的结构特征 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第101页。 yes! 1.为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？ 2.下列结构改造的目的。 思考题 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第102页。 发现  1969年首次报道 – 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 – 以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第57页。 稳定性  顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 加热至170℃时即转化为反式 – 溶解度降低，颜色发生变化 至270℃熔融, 分解成金属铂 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 －低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第58页。 制剂  通过静脉注射给药 – 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 – 用前配成溶液 – pH 在3.5-5.5 间 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第59页。 作用机理  使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 – 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定 – 进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 －扰乱DNA的正常双螺旋结构， 使局部变性失活，丧失复制能力 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第60页。  第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第61页。 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第62页。 临床作用  用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 – 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用 – 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第63页。 不足之处  水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 耐药性 – 长期使用会产生 第七章-抗肿瘤药全文共102页，当前为第64页。 研究方向  寻找高效低毒的