EPO急性肾功能不全.pptxVIP

会计学1EPO急性肾功能不全 1936年Erling Hjort报道失血后家兔血清注入正常兔体内可使网织红增多1950年，Kurt发现缺氧时大鼠骨髓增生，红细胞增多EPO主要在成人肾小管管周细胞、胎儿肝细胞合成1977年EPO纯化1985年克隆EPO基因，产生重组EPO应用于临床纠正贫血第1页/共24页 EPO受体表达传统： 骨髓红系祖细胞－促红细胞生成近来研究：　神经元细胞－－－神经保护作用　视网膜细胞－－－抗视网膜细胞凋亡　血管内皮细胞－－促进血管生成　肾小管上皮细胞－？第2页/共24页 　　　　　　体 外 实 验第3页/共24页 EPO对猪肾小管上皮细胞的作用EPO拮抗前列腺素D2(PGDS)抑制细胞增殖的作用，减轻猪肾小管上皮细胞凋亡。 EPO减轻喜树碱诱导的猪肾小管上皮细胞凋亡缺氧前24hEPO预处理明显减轻缺氧诱发的细胞凋亡 第4页/共24页 EPO对人近端小管上皮细胞的作用缺氧或缺血再灌注（IR）可以诱导PTCs凋亡EPO可以剂量依赖性地减轻细胞凋亡 高浓度时，EPO促进缺氧及IR的肾小管上皮细胞DNA合成。 第5页/共24页 第6页/共24页 第7页/共24页 体外实验中提示EPO抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进小管再生凋亡是ARF重要的病生机制体内，EPO是否能抑制ARF时肾小管细胞的凋亡？第8页/共24页 ARF两个重要的病因：肾毒素损伤缺血再灌注损伤第9页/共24页 EPO对顺铂诱导的急性肾功能不全的作用顺铂诱导急性肾功能不全表现：　　主要损伤近端肾小管的S3端。 　　髓质外侧带肾小管上皮细胞坏死，细胞核固缩、溶解、消失。　　伴肾血流量（RBF）、肾小球滤过率（GFR）的下降。 第10页/共24页 EPO可以明显恢复中毒大鼠的RBF、GFREPO促进大鼠皮质区、皮髓交界区肾小管上皮细胞增殖 第11页/共24页 EPO对缺血再灌注损伤的作用缺血再灌注后24h:　　　近端小管直部、髓袢升肢粗段小管上皮细胞凋亡或坏死 EPO预处理30min：　　髓袢升肢粗段的细胞凋亡减轻 　　　近端小管全长及髓袢升肢粗段的细胞增殖程度较对照组明显增加 第12页/共24页 第13页/共24页 第14页/共24页 EPO可以抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进细胞增殖，促进ARF的恢复。 机 制？ 第15页/共24页 第16页/共24页 体外：过氧化氢　　　诱导PTCs凋亡 EPO预处理可以显著减轻细胞凋亡 第17页/共24页 同时给予JAK2磷酸化抑制剂（AG490）或PI3K抑制剂（LY294002）可以阻断EPO的肾脏保护作用 第18页/共24页 EPO作用下HK-2细胞内磷酸化AKT表达增加，但预先加入LY294002后，则检测不到磷酸化的AKT。 第19页/共24页 体外无血清培养的HK-2细胞内Caspase活化、表达抗凋亡蛋白Bcl-XL、XIAP减少，EPO可以阻断Caspase的活化，增加Bcl-XL、XIAP的表达 第20页/共24页 EPO＋EPO受体JAK2PI3KAkt抗凋亡蛋白：Bcl-XL、XIAP促凋亡蛋白Caspase(+)(-)第21页/共24页 EPO通过抗凋亡作用促进肾毒素或IR导致的ARF的恢复。慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性肾功能不全等多种肾脏疾病均与凋亡密切相关 ，EPO是否也可以发挥肾脏保护作用？第22页/共24页 谢 谢!第23页/共24页