组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药.pptxVIP

第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents);背景知识;新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。;组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。 过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。 ;H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。 胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。;第一节 组胺H1-受体拮抗剂; 1 乙二胺类;乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。 ; 2 氨烷基醚类; 合成路线：; 3 丙胺类; 代表性药物：马来酸氯苯那敏; 合成路线：; 4 三环类; 二 非镇静H1-受体拮抗剂;提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。 ;哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。 ; 药用活性代谢物;白三烯（LTs）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。; 扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。 齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。;第三节 过敏介质释放抑制剂;第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents);第一节 组胺H2-受体拮抗剂; 一 H2-受体拮抗剂的开发过程简介;第25页，共38页。; 代表性药物 ; 合成路线：; 盐酸雷尼替丁 ;合成路线：; 二 H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系;（二）构效关系;第二节 质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitor);;由于吡考拉唑中的酯键不稳定，开发出奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。;质子泵抑制剂的作用机制;代表性药物举例 ;合成路线：;上次课内容回顾