老年期痴呆药.pptxVIP

第1页/共60页老年期痴呆药第2页/共60页老年期痴呆药第3页/共60页一、实验设计的医学基础 老年期痴呆主要发生在55岁以上的老年人群中，其临床症状以记忆、思维、判断、计算、 识别、语言等脑高级功能明显减退，甚至人格变性，但没有意识障碍，发病缓慢，病程长为特 点。据国外统计资料，在65岁以上的老年人中，明显痴呆者占2％-5％，80岁以上者增加 到15％-20％，如合并轻、中度痴呆进行估计，则将高于上述数字的2—3倍。 老年期痴呆主要包括阿尔海默型老年性痴呆(senile dementia ofthe alzheimer tape，DAT)和血管性痴呆(vasculardementia，VD)两型。两者可以单独存在，亦有并存，称混合型。其中alzheimer型最为多见，据国外统计资料，约占老年期痴呆的65％，占死亡原因的第四位。其确切的病因尚不清楚。目前有“老年斑学说”，老年斑主要成分为p—淀粉样蛋白(p—amyloidprotein，Ap)，是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)产生的；“神经元缺失学说”，主要涉及皮层(额叶、颞叶和顶叶)、海马、基底神经节、下丘脑区，其中以基底节的胆碱能神经元缺失最为明显；“神经纤维缠结学说”，“神经递质异常学说”，主要表现为胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性低下，乙酰胆碱(Ach)含量减少，M—胆碱受体密度降低，其他如去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和许多肽类也常有异常。此外SDAT与遗传和外伤也有关，在SDAT病人亲属中发病的危险性高于一般人群，并发现SDAT组有脑外伤者多于对照组。第4页/共60页 有关老年期痴呆的治疗：痴呆早期，应进行及时的对因对症治疗，是可以缓解症状，并能阻止痴呆进一步发展成严重痴呆。西医治疗目前常采用“脑代谢活化剂”如：甲氯芬酯(氯酯醒)、都可喜、喜得镇、活脑灵、吡拉西坦(脑复康)、脑活素等。“改善脑血流药物”如桂利嗪(脑益嗪)、氟桂利嗪·(西比灵)、尼卡地平、尼莫地平、川芎嗪、曲克芦丁(维脑路通)等。常因疗效不满意，毒副反应大或价格昂贵，患者难以坚持用药。 中医学认为，老年期痴呆多由下元虚衰，气血匮乏、肾精不足，髓海空虚，脾虚湿滞痰蕴，气虚血瘀情忧等因素所致。病位在脑，与心、肾、肝、脾虚衰密切相关，多属本虚标实证。本虚为气虚髓少，致使行血布津不利，标实为血瘀痰阻致神明失养，清窍不利。辨证分型为“气滞血瘀型”、“髓海不足型”、“痰浊阻窍型”、“肝肾亏虚型”、“脾肾亏虚型”、“心肝火旺型”，治宜用补益药、活血药、化痰开窍药等。第5页/共60页二、药效学研究的实验设计(一)对痴呆动物模型的防治作用试验 1．常用动物模型 老年期痴呆动物模型常用大鼠或小鼠。 ． (1)自然衰老动物模型：动物与人相类似，青年期学习快，记忆牢，中老年时学习与记忆能力逐渐下降，有的则发生较严重的记忆衰退或健忘症。小鼠1周岁，大鼠1．5周岁应属早老型；小鼠1．5周岁，大鼠2周岁应属老龄型。用这种动物作实验，其学习记忆能力均比青年鼠、成年鼠低很多。但给药前需要进行筛选，选用学习记忆低下者。此种方法造模容易，但受饲养条件的限制，费时费力，造价较高。且动物身体状况，脑衰退程度与饲养环境关系密切。此种模型应用不够广泛。·第6页/共60页 (2)给小鼠长时间吸入高浓度的臭氧(O3)致脑衰老动物模型：此模型造模不难，将小鼠放在臭氧发生橱内，每日使其吸臭氧12h以上，连续吸20—30日，即可产生脑功能障碍，同时脑组织脂褐质、过氧化脂质含量增加。但在造模期间，小鼠食量下降，体重明显降低。因为需要特殊设备，此模型应用也不够广泛。 (3)给小鼠长期注射D—半乳糖致衰老模型：采用无菌注射方法，每日给小鼠皮下注射5％D—半乳糖o.5ml，连续6—8星期，可致小鼠脑功能衰退且伴有脑组织自由基损伤，使脂褐质、LPO含量升高，B型单胺氧化酶活性增加，此模型造模简单易行，不需要特殊设备，周期不算长，本模型接近自然衰老过程。 (4)加速老化小鼠模型(senescenceacceleratedmouse，SAM)：SAM是日本京都大学老年生物学系从美国杰克森研究所移人的AKR系小鼠经过20年开发成功的品种。它具有出现脱毛、被毛粗杂、活动低下、白内障、角膜浑浊、骨质疏松等早期老化特征和寿命缩短的特点。第7页/共60页 2．观察方法和指标 (1)学习记忆测定方法与指标： 小鼠一次性回避性条件反射法(跳台法与避暗法)：小鼠先进行训练，24h再进行测验。以训练及测试时小鼠跳台或避暗潜伏期(s)和3—5min内的触电次数为观察指标，进行组间比较。当给药组潜伏期明显延长，错误次数明显减少时，说明药物有增强学习记忆的作用。试验也可用大鼠。 迷路法：进一步分电迷路法和水迷路法。常用复杂水迷路法：多