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胃癌癌前病变多基因改变研究进展(一) 摘要:研究表明，胃粘膜癌变过程中存在多基因的变化，随着病变进展基因的异常和积累也 进一步发展。本文综述了胃粘膜癌变过程中表型和基因变化的关系，以有助于加深对胃癌发病机制分子生物学变化的认识。 正常胃粘膜细胞癌变时存在表型的逐步变化，同时伴随基因的改变，且不同病因引起的胃粘膜细胞的胃粘膜细胞癌变时机制亦不同。本文就近年来胃粘膜细胞癌过程中基因的变化作一综述。 原癌基因 c-met 原癌基因位于染色体 7q31，编码分子量 190kD 的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。c-met 蛋白作为肝细胞生长因子的受体，与细胞的增殖能力有关。Tsuji 等 1] 用盐酸造成鼠胃粘膜炎症、溃疡等损伤后，发现伴随胃粘膜的修复过程有 c-met 蛋白表达升高，结合体外培养时肝细胞生长因子可促进胃粘膜上皮细胞形成腺管和分支结构，提示 c-met 表达的增高与胃粘膜上皮细胞的增生、移行、聚集及腺管形成有关，参与胃粘膜受损后的修复过程，反映了细胞旺盛的增殖养大状态。Soman 等 2]利用 RT-PCR 技术检测胃癌癌前病变各期胃粘膜细胞，发现浅表性胃炎（2/4）、萎缩性胃炎（5/7）、肠化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有 tpr-metmRNA 的高表达。tpr-met 重排基因是c-met 原癌基因活化的一种形式。c-met 常在慢性胃炎胃粘膜的腺颈部有强阳性表达，腺颈部干细胞的分裂，所以认为，c-met 的激活及表达增高出现于胃粘膜病变的早期——在胃粘膜损伤后的炎症反应时即有过表达。在此情况下，胃粘膜处于旺盛的增殖状态，DNA 的合成和分裂活跃，易受各种致癌因子的损伤， 发生染色体基因结构和功能的改变，使细胞具备了向恶性转化的条件。 人类的 ras 原癌基因家庭包括同源的 Hras、ki-ras 和 N-ras，它们分别定位于不同的染色体片断上，但均为编码分子量为21kD 的十分相似的 P21 蛋白，与细胞内的信号传递、增殖、分化有关。ras 原癌基因可因突变、扩增等而激活，过多的向细胞内传增殖信号，促进细胞分裂、增殖。Czerniak 等 3]发现，在胃粘膜肠化生、不典型增生中均有 P21 蛋白的明显增多， 肠型胃癌 P21 蛋白的表达量高于弥慢型胃癌。同时，Teh 等 14]发现，正常十二指肠粘膜中存在 P21 蛋白的过表达，而肠化生、异型增生、肠型胃癌等胃粘膜组织学上或多或少具有肠型上皮的特点。由此认为 P21 蛋白的过表达反映了具有肠型上皮分化特征的细胞和组织的存在，是胃粘膜柱状上皮向肠上皮分化的结果，可以作为监测胃粘膜病变发生的一个早期标志。原癌基因 c-myc 位于 3 号染色体，编码产生分子量为 60kD 的核内磷蛋白，c-myc 基因可因突变、扩增、重排而激活，表达增加。c-myc 蛋白对肿瘤的生长具有双重调节作用，当有生长因子参与时，c-myc 蛋白可促进癌细胞增殖，生长因子缺乏时，c-myc 蛋白可诱发细胞凋 亡。Ciclitira 等 5]发现，肠化生、异型增生胃粘膜组织中也有 c-myc 的过表达，在伴有炎症的胃粘膜组织中也有 c-myc 的异常表达、认为c-myc 的过表达参与胃粘膜细胞的增殖，提示c-myc 表达增高发生于胃癌癌前病变的早期，但其在胃癌发生发展中的作用如何有待进一步研究。 抑癌基因 抑癌基因 p53 定位于染色体 17p13.1，基因全长 16~20kb，含 11 个外显子，2~11 外显子编码分子量为 53kD 的 P53 蛋白。野生型p53 基因对细胞生长和分裂起负调控作用，并能诱导细胞调亡。野生型 p53 基因可因突变、缺失、重排或与肿瘤病毒转化蛋白结合而丧失功能或产生突变型 p53 基因，突变型 p53 基因丧失其正常功能，并且部分突变型 p53 基因获得促增殖、转化致癌潜能，并能抑制细胞调亡。Shiao 等 6]检测了胃癌癌前病变中 p53 基因及表达的变化。免疫组化 CM-1 单抗发现 60%的胃癌和 60%的异型增生胃粘膜中有 p53 基因的异常表达，PCR-SSCP 发现 50%的肠化生、66.7%的异型增生、77%的胃癌中有 p53 基因的异常， DNA 测序多为C：G→A：T 的错义突变。认为p53 基因点突变可能发生在慢性萎缩性胃炎向 肠上皮化生过程中，或是肠上皮化生阶段内。突变的 p53 基因丧失正常功能，当细胞受外界环境致癌物作用时，DNA 损伤不能修复，突变积累，促进细胞向恶性转化。最近研究发现7]，Hp 感染伴随 P53 蛋白表达增高，但就部位而言，P53 蛋白的表达与其下游基 p21WAF1 的表达不相关。因为野生型 P53 蛋白可通过活化 WAF1 基因的转录，继而产生 P21 蛋白而抑制细胞周期进程。两