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2023帕金森病疾病修饰治疗进展 摘要：疾病修饰治疗是帕金森病(PD )未被满足的临床需求。随着对发病 机制研究的深入，新的靶点为帕金森病疾病修饰治疗带来希望。选择生物 标志物驱动的PD亚型、合适的疾病分期，制定精准治疗策略，使用更优 化的研究方案应该能够增加疾病修饰治疗成功的可能。 关键词：帕金森病 疾病修饰治疗 药物治疗 帕金森病(Parkinson disease , PD )是常见的神经变性病，根据病理改 变、运动和非运动症状将帕金森病分为临床前期、前驱期和临床期3个阶 段［1］。当前PD的治疗可以改善症状，但无法阻止疾病发展。故探索延缓 或阻止神经退行性病变进展的疾病修饰治疗(disease modification therapy , DMT ),对疾病的长程管理具有重要作用［ 1-2］o根据 ClinicalTrials.gov网站数据，截至2023年5月，有65项研究聚焦在PD 的DMT研究，目前正在招募中的PD DMT研究20项，其中a-突触核蛋 白(a-synuclein , a-syn \氧化应激、胰岛素通路等为研究热点。本文 回顾近年来PD DMT药物的进展，为临床诊疗提供新的视角。 1、以a-syn为靶点的药物研究 a-syn与帕金森病的病理生理机制密切相关，减少a-syn生成、降低聚集、 增强细胞自噬、减少细胞外转运、抑制细胞间摄取增加清除，是以a-syn 为靶点的药物研究的方向［3］。 1.1减少a-syn生成或聚集a-syn寡聚物与突触核蛋白病发生、发展最 为相关［3］。低聚物聚集调节剂 nlel 38b可减少转基因PD鼠多巴胺能神 经元死亡，恢复纹状体多巴胺释放，并改善步态障碍，提示 nlel 38b具 有疾病修饰治疗的潜力。Ia期临床试验显示耐受性良好，为后续临床试 验提供了 安全性的数据支持⑷。NPT200-11可抑制a-syn错误折叠和聚 集，减轻皮层、视网膜的a-syn病理改变、减轻相关的神经炎症，使纹状 体多巴胺转运体水平正常化，并改善运动功能［5］。I期临床试验 (NC)正在进行中。蛋白聚集抑制剂Hydromethylthionine mesylate( HMTM )可抑制突触核蛋白异常聚集、错误折叠及纤维缠结， 动物试验发现HMTM可抑制a-syn聚集使N-甲基-D-天冬氨酸NMD ) 受体亚基的比例和mGLUR5水平正常化。提示HMTM具有PD疾病修饰 的潜在可能［6］。 1.2抑制a-syn转运、增殖a-syn具有月元蛋白样作用，可以在细胞间转 运并进一步增殖，而抑制其转运、增殖可能有助于延缓疾病进展。a-syn 疫苗PD01 和PD03 均在PD患者中完成I期临床试验，可产生a-syn 特异性单克隆抗体，耐受性良好，需进行II期临床试验评估其 安全性和有 效性［7-8］。Lu F82422以a-syn C端为靶点的人源化单克隆IgG1抗体， 已完成I期研究，耐受性良好［9］。MEDI134 1对a-syn单体和聚集体具有 高亲和力，其I期临床试验正在进行中(NC,NC)o 抗a-syn 单克隆抗体Cinpanemab( BIIB054 \ Prasinezumab( PRX002 ) 以聚集形式的a-syn为靶点，II期临床试验结果提示,BIIB054和PRX002 治疗均未能减轻MDS-UPDRS评分恶化，也未能延缓多巴胺转运体的减 少［ 10-11］ o关于PRX002对已治疗PD患者的II期临床试验 (NC )正在进行中，另一项两阶段II期临床试验即将开始 (NC。 谷氨酸能突触中a-syn聚集 可影响mGLUR5水平和NMD 亚基的比例， 与PD的发病机制有关［6］。美金刚抑制NMD 受体的过度激活，减少兴 奋性毒性、可能减少细胞间a-syn的瞧，是PD疾病修饰治疗的潜在靶 点其对PD疾病修饰作用的HI期临床试验正在进行电NC)o 1.3提伺)a-syn降解、清除 1.3.1酪氨酸激酶抑制剂 尸检证实，PD患者中脑存在酪氨酸激酶受体 DDRs的过表达酩氨酸激酶抑制剂是PD潜在的疾病修