神经系统变性病-第二节-阿尔茨海默病.pptxVIP

神经系统变性疾病阿尔茨海默病痴呆的案例概述神经系统变性疾病(neurodegenerativediseases)是一组原因不明的慢性进行性损害中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病。许多变性疾病是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中发生于分子生物学水平的一系列复杂变化,进而表现为结构和功能等方面的障碍。目前对这一系列的动态变化及其机制尚未完全认识。近年来，随着分子生物学研究的进展，人们发现同一种神经系统变性疾病可以有不同的分子生物学改变，而不同的神经系统变性疾病的发病可以基于相同的分子生物学改变。概述第一节运动神经元病第二节阿尔茨海默病第三节路易体痴呆第四节额颞叶痴呆第五节痴杲的鉴别诊断第六节多系统萎缩第二节阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD),是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%~70%。随着对AD认识的不断深入，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段，此阶段已有AD病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状。流行病学流行病学调查显示：65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%-8%，我国约为3%-7%,女性高于男性。依此推算，我国目前约有AD患者600万-800万。随着年龄的增长,AD患病率逐渐上升,至85岁以后,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸和血管病因素等。病因与发病机制AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD：呈常染色体显性遗传,多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白(APP)基因、位于14号染色体的早老素1(PSEN1)基因及位于1号染色体的早老素2(PSEN2)基因突变。对于占AD患者90%以上的散发性AD,影响发病的主要风险基因包括载脂蛋白E(APOE)基因、簇集蛋白(CLU)基因补体受体1(CR1)基因和磷脂结合网格蛋白装配蛋白(PICALM)基因,其中APOEe4等位基因携带者是散发性AD最为明确的高危人群。APOEe4携带者是散发性AD的高危人群，研究显示携带一个APOEe4等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍，而携带有两个APOE迅等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的8-12倍有关AD的发病机制，现有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布学说,该学说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)剪切产生。APP是体内广泛存在的一种跨膜蛋白,a-、β-和y-分泌酶均参与其蛋白水解过程。在a-分泌酶的作用下,APP会被剪切成水溶性片段,而在β-和y-分泌酶的先后作用下,APP会被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,这些不溶性的Aβ片段随后导致下游的级联致病过程。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因,在早年就出现Aβ沉积斑块,也从侧面证明了该学说。另一重要的学说为tau蛋白学说,认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,同时导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来,也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元功能障碍,Aβ清除能力下降,导致认知功能损害。除此之外,尚有细胞周期调节蛋白障碍,氧化应激,炎性机制和线粒体功能障碍等多种假说。病理AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽，脑回萎缩、颞叶特别是海马区萎缩明显。组织病理学上的典型改变包括神经炎性斑(嗜银神经轴突末梢包绕Aβ而形成)、神经原纤维缠结(由过度磷酸化的tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增生。此外,在AD患者的脑组织内还可以观察到大脑皮质a-突触蛋白形成的路易小体,海马锥体细胞的颗粒空泡变性和淀粉样脑血管病等。1、神经炎性斑(neuriticplaque,NP)：在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中存在大量的NP。NP主要形成于神经元细胞外，以Aβ沉积为核心。核心周边是更多的Aβ和增大的轴突末梢。自20世纪70年代以来.相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mira等1991年提出的半定量诊断标准,用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质