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第五章
毒作用影响因素
(Modifyingfactorsoftoxiceffect)
一.化学物因素
二.机体因素
三.暴露因素
四、环境因素
五.化学物联合作用
第一页,共七十页。
化学物毒性影响因素
生物机体
暴露因素
环境因素
化学物
第二页,共七十页。
了解毒作用影响因素的意义:
①在评价píngjà)化学毒物毒性时,可以针对性地控制
影响因素,使实验结果更准确,重现性更好;
②在制订预防措施,特别是在将动物实验结果外推
到人时,可以综合考虑其影响因素。
第三页,共七十页。
第一节
化学物因素
第四页,共七十页。
一、化学结构
“SAR”与”“QSAR”
1.取代基团的毒性差异
如:
苯一抑制造血功能与麻醉作用;
甲苯—抑制造血功能↓,麻醉作用个;
苯胺一使Hb形成高铁Hb;
硝基苯—肝脏(mmang)毒性;
苯酚—细胞原浆毒。
第五页,共七十页。
烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同
种类:
一般卤代毒性:IBrCI
如:
碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷
程度(chéngdù):
分子中卤代元素取代越多毒性越大。
如:
CCT₄毒性CHCI₃CH₂CI₂CH3CI
第六页,共七十页。
大鼠2hLC₅₀值
900mg/M³
1080-2580mg/M³
6600mg/M³
卤代甲烷种类
碘甲烷
溴甲烷
氯甲烷
三种cmmmg)卤代甲烷的急性吸入毒性
第七页,共七十页。
取代基团w)的位置不同毒性不同
苯环两个基团位置:
对位邻位间位毒性
对称不对称分子毒性
如:
对苯二甲酸邻苯二甲酸毒性
1,2-二氯甲醚1,1-二氯甲醚毒性
9
Cl---CH---O---CH₃
(1,1-二氯甲醚)
Cl--CH₂---O---CH₂---Cl
(1,2-二氯甲醚)
第八页,共七十页。
2.异构体与立体构型的毒性差异
同分异构体
如:六六六农药
γ、δ-六六六一急性毒性强;
β-六六六一慢性毒性大;
α、γ-六六六一中枢神经兴奋作用;
β、δ-六六六一中枢神经抑制作用。
立体异构体(手征性或对映体)
有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种
氨基酸和糖类(kanm1a0。用“D”和“L”表示有旋光性:用“+”和“-”表示
第九页,共七十页。
化学物手征性对毒性的影响原因:
对生物转化的影响:
①生物转化的位置(如:丁呋心定的羟化)
②立体构型的选择性《如:BalP环氧化与羟化)
③立体构型的转变(如:布洛芬R→S(蓟兹潮)
对生物eneng@)转运的影响:
①吸收速度(如:多巴“L”“D”)
②排泄速度(如:特布他林“+”“-”)
③与血浆蛋白结合力(如:布洛芬“+”“-”)
第十页,共七十页。
3.同系物化学结构的毒性(dúxng差
异
①同系物的碳原子数目
在一定碳原子范围内,同系物毒性(m)随碳原子
数目个而个。
如:
丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性
(麻醉作用,大于9个碳原子除外)
乙醇丙醇丁醇毒性
第十一页,共七十页。
直链支链烃毒性
(如:庚烷异庚烷毒性)
成环化合物不成环化合物毒性
(如:环戊烷戊烷毒性)
同系物化学结构的毒性()差异
在碳原子数目情况下:
第十二页,共七十页。
③同系物分子饱和度的毒性差异
毒性随分子的不饱和度个而个。
一般:
乙烷毒性乙烯乙炔
④与营养物、内源性物质的相似性
----相似程度越大毒性越大。
因为:
①可借助于载体转运;
②容易发生竞争性反应。
第十三页,共七十页。
二、理化性质
1.脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性”
(lipid/waterpartitioncoefficients)
脂/水分配系数=脂相中浓度(agdns/水相中浓度
一般来说:
脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。
如:四乙基铅容易侵犯神经组织。
脂/水分配系数小,水中溶解度大,毒性大。
如:As₂O₃毒性As₂S₃毒性
PbOPbSO₄PbCO₃毒性
第十四页,共七十页。
2.分子量、颗粒大小与比重
较小的亲水性分子,容易滤过(分子量200)。
粒子(niz₁)越小,分散度越大,表面活性越大。
颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。
如:
金属烟易引起呼吸道损伤。
离子可形成水合物,则不易通过膜孔,毒性低
(如小离子“钠离子”)。
比重大的有害气体容易引起危害。
第十五页,共七十页。
鼻咽区5~30μm惯性碰撞
气管支气管
小支气管
1~5μm沉积
肺泡区
1μm
扩散
第十六页,共七十页。
方向改变
剧烈
中度
图2-2影响颗粒物沉积的参数
--#—+
空气速度
轻度
。
-
空气动力学直径(ym)
图2-3吸入气溶胶沉积部位与颗粒大小的关系
第十七页,共七十页。
沉积
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