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曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展2023

摘要

小细胞肺癌恶性程度高、易转移，治疗手段相对匮乏，预后较差。化疗的治疗地位不容忽视，但其常引起骨髓抑制，且补救性措施有时并不会立即起效，并增加新的不良反应风险。对于出现严重骨髓抑制的患者，只能延迟给药或中断治疗，进而影响疗效。曲拉西利(trilaciclib)是一款高效、选择性的CDK4/6抑制剂，在化疗前预防性给药，可诱导骨髓造血干/祖细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，从而减少了暴露于化疗药物中造成的损伤。与单一谱系的刺激因子不同，在trilaciclib的作用下，减少了化疗导致的严重外周血中性粒细胞、红细胞以及血小板减少症的发生，并对淋巴系也起到保护作用，改善免疫微环境，提高患者治疗疗效。本文将对trilaciclib药理作用以及在小细胞肺癌中应用进行综述，旨在为临床提供

更加全面客观的用药依据。

前言

在中国，肺癌(lungcancer,LC)是目前发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤[1]。其中小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)占全部肺癌的15%～20%[2-3],是侵袭性极高、异质性很强的神经内分泌肿瘤。

其进展快、恶性程度高、治疗手段有限、预后差，虽然免疫检查点抑制剂

的出现为SCLC患者显著延长了生存期[4-6],但化疗仍是SCLC的治疗基石。然而大部分肿瘤患者在接受化疗后会出现不同程度的骨髓抑制。SCLC一线化疗中约有50%的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%～30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少为20%~35%[4-5],导致患者无法完成标准治疗进而影响到治疗疗效、降低患者的生存质量甚至危及生命。因此减少甚至避免化疗所致骨髓抑制的发生或减轻其严重程度是临床亟待解决的问题，目前临床治疗措施为针对不同谱系的生长因子来改善骨髓抑制，如针对粒系的重组人粒细胞刺激因子，针对红系的促红细胞生成素，针对巨核系的白介素、促血小板生成素等。这些生长因子虽可短暂地改善外周血状况，达到缩短骨髓抑制时间的目的，但并不能保护骨髓免受化疗药物的细胞毒性作用，因此并非真正意义上的骨髓保护，而且其不良反应(发热、骨痛[7]、血栓形成[8]等)也限制了这些药物的应用。全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂曲拉西利(trilaciclib)应运而生。

本文将就Trilaciclib的药理作用以及在SCLC中应用进行综述。

01、Trilaciclib的药理作用

化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，但选择性差，具有活跃分裂性质的骨髓细胞也会受到影响，进而出现骨髓抑制造成患者出现粒细胞减低、贫血、血小板减低等，导致治疗周期延迟、化疗药物减量，住院时间延长

等，不仅影响治疗疗效，也严重降低了患者的生存质量甚至危及患者生命。

CDK4/6被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子，其通过与一类叫细胞周

期蛋白D(dcyclinD)的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb),

释放转录因子(E2F),进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到DNA复制期(S1期)。Trilaciclib是一种高效、选择性、可逆性CDK4/6抑制剂，可在化疗期间保护造血干细胞和祖细胞(hematopoieticstemandprogenitorcells,HSPCs)并提高抗肿瘤治疗疗效。HSPCs和淋巴细胞群的增殖均高度依赖于CDK4/6活性[9-12],需通过CDK4/6调控才能进入增殖周期。在暴露于trilaciclib后停滞在细胞周期G1期[13],细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤，在化疗期间保护造血干细胞和前体细胞。有研究显示，在接受细胞毒性药物作用的情况下，trilaciclib的一过性、药物诱导的细胞周期停滞可

通过阻止HSPC增殖来抵抗化疗引起的细胞损伤[13-14]。

与骨髓等健康组织不同，许多肿瘤细胞并不是CDK4/6依赖性的，因此对trilaciclib诱导的G1期阻滞具有抵抗作用。体外研究显示，使用trilaciclib体外处理Rb缺失的SCLC细胞并未诱导其阻滞在G1周期，也未保护细胞免受化疗引起的细胞毒性[15]。此外，动物实验也显示出了同样的结果，在CDK4/6依赖性肿瘤小鼠模型中进行试验表明,化疗前给予CDK4/6的一过性抑制也未拮抗化疗的预期抗肿瘤作用。这些