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第一题

1.1细胞增殖

肿瘤细胞的典型特征是逃逸了正常细胞增殖的调控体系而自主地无限生长。肿瘤分子生物学的研究始于20世纪70年代病毒癌基因以及细胞癌基因的发现。迄今发现的癌基因超过100个，抑癌基因20多个。癌基因中，有生长因子、生长因子受体、蛋白激酶、G蛋白、转录因子等，而抑癌基因多与细胞周期调控或基因转录调控有关。所以，所谓细胞癌基因和抑癌基因，其实都是维持细胞正常生命活动最重要的一些基因，控制细胞正常增殖、发育和分化过程。当它们的基因结构发生改变和（或）异常表达（抑癌基因不表达）时，正常增殖调控紊乱，细胞无限生长，使得细胞恶性转化，发生癌变。

1.2细胞周期调控

细胞周期调控分子机制的研究取得巨大进展，其中最重要的是：①阐明细胞分裂的驱动和调控机制；②发现并确定细胞内的监控系统。细胞分裂过程是由以cyclin-CDK为中心的复合物进行驱动和调控。一些抑癌基因（如Rb、p16、p21等）参与调控。监控系统的功能是检查细胞周期各期的状态，如果发现问题（如DNA严重损伤或复制出现错误等），监控系统则行使其功能，使细胞暂时滞留在某一时相，让细胞修复。待错误修复完毕，然后再进入下一时相。于是,人们形象地称这一监测系统为检测点(checkpoint）。抑癌基因p53在细胞周期检测点中具有重要作用。近年来，M期检测点和纺锤体检测点与染色体畸变、非整倍体的关系，以及在肿瘤发生中的作用日益受到关注。通过对细胞周期的研究，可为临床治疗肿瘤提供充分的理论依据。

1.3细胞凋亡

细胞凋亡是主动的、由体内基因调控的正常生命活动。在线虫(C.elegans)基因组中，调控细胞凋亡的基因主要有ced-3、ced-4和ced-9等；在哺乳类动物细胞中，参与细胞凋亡的基因更多，调控更复杂。根据功能的不同，大致可以分为以下几大类：caspase家族、Apaf蛋白、Bcl-2家族、细胞色素C(cytochromeC)、TNF和TNF受体家族、IAP家族(inhibitorofapoptosisproteins)等，IAP家族哺乳动物基因组中的成员Survivin不仅能够抑制细胞凋亡，而且在促进细胞增殖、细胞转化中具有重要作用，很可能成为肿瘤治疗的新靶点。

1.4遗传易感性

肿瘤的发生是诸多外界环境因素与体内基因相互作用的结果。依据携带突变基因的细胞是否来自胚系细胞，肿瘤一般可分为两类：①遗传性肿瘤，导致肿瘤发生的基因突变始于胚（性）细胞，仅占所有肿瘤的1%~2%；②散发性肿瘤，引起肿瘤发生的基因突变来源于体细胞，95%以上的肿瘤属于散发性肿瘤。无论是遗传性肿瘤还是散发性肿瘤，导致细胞癌变的内在物质基础是完全相同的，只是始发基因突变的细胞来源不同而已。而在同样的环境因素作用下，某些个体受遗传因素的影响有可能更易罹患肿瘤。人们将这一现象称为肿瘤的遗传易感性（geneticsusceptibility)。

最初人们关注肿瘤遗传易感性主要局限于极少数家族性遗传性肿瘤（如视网膜母细胞瘤)和一些遗传性癌前病变(综合征),如Gardner：综合征、家族性多发结肠息肉、着色性干皮病（XP）、Bloom综合征等。著名的基因突变“两次打击”论即产生于对视网膜母细胞瘤的研究”。这些肿瘤的遗传因素明显，多为常染色体显性遗传，少数为伴性遗传或是常染色体隐性遗传，且符合孟德尔的遗传方式。

肿瘤分子生物学的发展使得人们对肿瘤遗传易感性的认识更为全面。广义而言，任何导致个体更易罹患肿瘤的遗传因素，均可视为肿瘤遗传易感性的范畴。近年来，肿瘤遗传易感性的研究从分离和鉴定抑癌基因（如BRCA-1、BRCA-2等）拓展到分析和检测基因组不稳定性（LOH、微卫星、染色体不稳定性）、DNA损伤修复基因、代谢酶多态性等[10.12]

1.5肿瘤转移

肿瘤转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征之一,是肿瘤临床治疗的难题，也是影响疗效和预后乃至危及肿瘤患者生命的主要原因。

侵袭是肿瘤转移的前奏和前提。但是,侵袭和转移又是相互独立的表型和生物学行为。肿瘤转移是极其复杂的多步骤的序贯过程，是众多因子相互协调以及共同作用的结果。其中，促进肿瘤转移的因子主要有粘附分子与受体、基质降解酶、细胞运动因子等。而抑制肿瘤转移的因子主要有上皮性钙粘附蛋白、组织基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP)、nm23基因、MHC基因及其他基因（如KAI/CD82基因、KiSS-1等）。另外，癌基因与抑癌基因（如cras、cmyc、erb-B2、p53等）亦在不同程度与肿瘤转移有着一定的关联。

近年来，肿瘤转移研究最重要的进展在于，首先，基本确定新生血管形成在原发肿瘤增殖生长和肿瘤转移过程中的关键作用，以及抑制新生血管形成在临床治疗肿瘤转移中的巨大潜力,有可能成为治疗恶性肿瘤的新方法和新途径[]。其次，对于肿瘤与宿主以