癌基因与抑癌基因.pptVIP

*在真核生物中高度保守的多基因家族H-ras与Harvey小鼠肉瘤病毒癌基因同源K-ras与Kirsten小鼠肉瘤病毒癌基因同源N-ras最初从成神经细胞瘤细胞系中分离编码类膜结合蛋白，分子质量21kD，189个氨基酸，具有GTP酶活性Ras基因家族**Myc基因家族Myc是具有螺旋-环-螺旋结构的亮氨酸拉链超家族中的一员C-myc来源于细胞N-myc成神经细胞瘤中来源L-myc小细胞性肺癌细胞来源Myc基因编码参与转录调控的核DNA结合蛋白，与max结合后能被抑制转录活性其在非转化的细胞中的表达依赖于生长因子Myc的异常表现为染色体异位、基因突变和基因扩增*细胞癌基因的特点c-onc是v-onc的同源物，广泛存在c-onc在进化上高度保守正常情况下无害单拷贝基因，都有编码的蛋白产物没有严格的种属特征和组织特异性*基因突变、获得启动子与增强子低甲基化使得c-onc抑制消除原癌基因扩增染色体易位前病毒插入癌基因活化机制*癌基因突变膀胱癌T24肺癌Hs242结肠癌SW480肺癌Calu-I突变癌基因C-Ha-ras-1C-Ha-ras-1C-Ki-ras-2C-Ki-ras-2突变部位外显子1211突变形式GGCGTCCAGCTGGGTGTTGGTTGT氨基酸变化甘～缬谷胺～亮甘～缬甘～半胱*TumorOncogeneAmplificationSmall-celllungcancerc-mycUpto8OXN-mycUpto50XL-mycUpto20XNeuroblastomasN-mycUpto250XGlioblastomasc-crbB1(EGFR)Upto50XMammarycarcinomac-crbB2(HER2)Upto30Xc-mycUpto50XCyclinD1Upto30X基因扩增*染色体易位造成基因重排、表达增加e.g.Burkitt’slymphoma(Burkitt淋巴瘤)mostcommon:c-myc(normlocation#8)translocatedto#14band32result:over-expressionofc-myc*前病毒插入LTRLTRgagpolenv逆转录病毒前病毒DNA结构前病毒基因组中长末端重复序列（longterminalrepeats,LTRs）内启动子和增强子调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因激活的结果*二、抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化抑癌基因（tumorsuppressorgenes）：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。alsocalledanti-oncogenesorrecessiveoncogenes*常见抑癌基因*抑癌基因丧失抑癌功能的机制抑癌基因自身突变或缺失影响细胞周期调节（cyclin,CDKs,CDKIs）与DNA肿瘤病毒的致癌蛋白结合而失活影响细胞粘附作用信号传导失调抑癌基因高度甲基化GeneTumourtypeMechanismsofinactivationDocumentationofdoublehitsLOHMutationmethylationHomozygousdeletionMutation+LOHMethylation+LOHMutation+methylationbiallelicnmethylationRB1retinoblastomayesyesyesrareyesyesyes?TP53commontumoursyesyesnorareyesnononoVHLrenalcancersyesyesyesrareyesyesyes?CDKN2AHaematologicmalignanciesyesnoyesyesyesyesyesyesC