TargetMol明星分子系列——​MG-132.docx

MG-132货号T2154，别名Z-LLL-al，Z-Leu-Leu-Leu-CHO。MG-132是一种26S蛋白酶体抑制剂(IC50=100nM)，具有细胞渗透性、可逆性。MG-132可诱导凋亡。

图MG-132分子结构式

背景介绍

26S蛋白酶体是细胞内最重要的蛋白质降解系统之一，也称为泛素-蛋白酶体系统（UPS，Ubiquitin-ProteasomeSystem）。这个系统主要由两个部分组成：泛素化系统和蛋白酶体。

泛素化系统：这一系统涉及将泛素分子共价结合到目标蛋白质上，标记这些蛋白质为需要降解的目标。这个过程涉及泛素激活酶、泛素连接酶和泛素连接酶，它们共同将泛素连接到特定的蛋白质上形成多泛素链。

蛋白酶体：这个系统主要由20S核心粒子和与其结合的19S调节粒子组成，形成26S的复合物。26S蛋白酶体是负责降解已被泛素标记的蛋白质的主要细胞内蛋白酶体。它通过识别、解构和降解已泛素化的蛋白质，从而起到维持细胞内蛋白质质量和调节蛋白水平的重要作用。

图蛋白酶体结构示意图

26S蛋白酶体可以维持细胞内蛋白质的稳态，通过清除异常、老化或过多的蛋白质，参与调控细胞生命周期、应激应答和代谢调节等生理过程。MG-132作为26S蛋白酶体的抑制剂，能够干扰这一系统的正常功能，为研究细胞生物学和分子生物学提供重要工具和信息。此外，癌细胞凋亡与泛素-蛋白酶体通路的活性密切相关。MG132可以通过不同的中间途径诱导细胞凋亡，在抗肿瘤治疗中起着至关重要的作用[1]。

图MG132的抑制途径

3.应用文献精选

3.1文章标题：BrusatolinducesferroptosisinoesophagealsquamouscellcarcinomabyrepressingGSHsynthesisandincreasingthelabileironpoolviainhibitionoftheNRF2pathway

研究概览：本文研究发现一种在Bruceasumatrana中发现的生物活性化合物Brusatol（Bru），对多种恶性肿瘤具有抗肿瘤作用。在研究其作用机制的过程中发现Bru是通过抑制GSH合成并通过抑制NRF2通路增加不稳定的铁库来诱导食管鳞状细胞癌的铁死亡，即Brusatol通过铁死亡发挥抗肿瘤活性[2]。

本文实验中使用Bru处理KYSE150和KYSE450细胞加速了NRF2的泛素化和降解，抑制了NRF2的生物活性，从而导致铁死亡的启动。实验过程中使用10μM的MG-132处理细胞（2小时）可以减轻Bru诱导的NRF2的泛素化和降解（如下图）。

图Bru通过泛素-蛋白酶体途径促进NRF2降解

3.2文章标题：DeubiquitinaseOTUD6AinmacrophagespromotesintestinalinflammationandcolitisviadeubiquitinationofNLRP3

研究概览：本文研究发现巨噬细胞中的去泛素化酶OTUD6A通过NLRP3的去泛素化促进肠道炎症和结肠炎。在研究其作用机制过程中发现OTUD6A直接与NLRP3炎症小体的NACHT结构域结合，并在K430和K689位点选择性地从NLRP3中切割K48连接的多泛素链以增强NLRP3的稳定性，导致IL-1β水平升高和炎症。总之，本文研究团队发现通过促进NLRP3炎症小体激活，确定了OTUD6A在结肠炎发病机制中的新功能，表明OTUD6A可能是治疗炎症性肠病（IBD）的潜在靶点[3]。

本文研究OTUD6A调控NLRP3活性的分子机制时，发现OTUD6A直接去泛素化NLRP3，抑制其蛋白酶体降解，提高其稳定性和水平。在细胞实验中使用含有10μM的MG-132处理细胞（6小时），发现MG-132可以抑制NLRP3蛋白的表达。

图OTUD6A去泛素化NLRP3

3.3文章标题：TheSARS-CoV-2papain-likeproteasesuppressestypeIinterferonresponsesbydeubiquitinatingSTING

研究概览：本文研究团队发现SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）通过去泛素化STING来抑制I型干扰素反应，并研究了PLpro拮抗细胞抗病毒反应的机制[4]。

本文研究在进行去泛素化实验时使用蛋白酶体抑制剂10μM的MG-132处理细胞（4小时）。

图SARS-CoV-2plpro介导的IFN-I应答拮抗模型

参考文献

[1]GuoN,PengZ.M