2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展.pdf

摘要

戈谢病）是一种常染色体隐性遗传代谢病，因溶酶体中葡糖脑苗脂酶

（-g1ucocerebrosidase,GBA）功能缺陷导致。当GBA1基因发生突变,其

编码的GBA活性发生缺失或下降，造成底物葡糖脑昔脂

（g1ucocerebrosideGb1;也称为葡糖神经酰胺，g1ucosy1ceramide,GIcC）

z

在各脏器的单核巨噬细胞中贮积,包括肝、脾、肾、骨骼、肺，甚至脑。葡糖

（

鞘氨醇Iyso-Gb1）是Gb1的脱酰衍生物,对GD具有高度的灵敏度和特异

性。现就Iyso-Gb1在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用进

行综述，以提高临床医师对GD诊疗进展的认识。

关键词

葡糖鞘氨醇；戈谢病；诊断；治疗；生物标志物

,

戈谢病（Gauchersdisease,GD）于1882年由法国医师Phi1ippeGaUCher

首次报道，现在研究已经证实为常染色体隐性遗传,由1号染色体（1q21）

上的GBA1基因突变引起，是溶酶体贮积症中较为常见的一种。GD的主要

症状包括肝脾大、全血细胞减少、非特异性骨痛和病理性骨折等；依照临床

表现，GD可分为非神经病变型（I型急性神经病变型（II型）和慢性/亚急

性神经病变型（∏I型）[1]其中，I型最常见，占总体GD的94%,II型和HI

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型较少见[2]OGD在全球新生儿的发病率为1/1000Ooo~1/50000[3]0我国的

总体GD患病率尚不清楚，上海市新生儿GD发病率为1/80855[4],中国台

发病率为13743[5]0

GBA1基因的编码产物为葡糖脑昔脂酶(B-g1UCoCerebrOSidaSe,亦称葡

糖神经酰胺酶g1ucosy1ceramidase,GBA),催化其底物葡糖脑苗脂

(g1ucocerebrosideGb1;也称为葡糖神经酰胺，g1ucosy1ceramide,GIcC)

z

水解成神经酰胺和葡萄糖[61GBA1基因突变可导致GBA失活或活性下降

[7],致使未水解的Gb1在单核巨噬细胞溶酶体内贮积，形成〃戈谢细胞〃并

失去原有的功能。目前用于GD监测和治疗评价的血浆生物标志物包括抗酒

石酸酸性磷酸酶、血管紧张素转换酶、铁蛋白和碱性磷酸酶等[1,8-11],特异

性不足[3]GD诊断的金标准是GBA活性检测，但对检测实验室的要求较高。

o

近年来的研究显示，Gb1的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇

(g1ucosy1sphingosine,Iyso-Gb1,亦称IySO-G11)有望成为更高灵敏性和

特异性的GD临床生物标志物[12],现综述其在GD的诊断、疗效及预后评

估、随访监测中的作用。

1Iyso-Gb1对GD的病理生理学

x

1.1细胞水平研究Ferraz等[13]发现，I型和II型GD患者细胞内Iyso-

Gb1明显高于健康对照组;将对照细胞暴露于GBA抑制剂环己烯四醇环

氧化物(Condurito1Bepoxide,CBE),细胞内Iyso-Gb1显著升高；而将抑制剂

，

移除Iyso-Gb1水平会显著下降。另一项研究发现，在GBA-/-神经元可观

察到大量Gb1和Iyso-Gb1贮积,以及溶酶体增大[14]Iyso-Gb1比Gb1更