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胆汁酸稳态失调在肝纤维化中的作用

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第一部分胆汁酸稳态概述 2

第二部分胆汁酸稳态失调与肝纤维化发展 4

第三部分胆汁酸受体在肝纤维化中的作用 7

第四部分FXR/FGF15信号通路与肝纤维化 9

第五部分TGR5信号通路与肝纤维化 12

第六部分胆汁淤积与肝纤维化的关系 14

第七部分胆汁酸稳态失调的治疗靶点 16

第八部分胆汁酸调控肝纤维化的临床展望 21

第一部分胆汁酸稳态概述

关键词

关键要点

【胆汁酸合成】

1.胆汁酸在肝脏内通过胆固醇的7α-羟化酶(CYP7A1)催化合成,经过一系列酶促反应后生成初级胆汁酸。

2.初级胆汁酸包括鹅去氧胆酸(CDCA)和鹅脱氧胆酸(UDCA),在肠道内被肠道菌群代谢为次级胆汁酸,如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。

3.次级胆汁酸可以通过回肠末段的胆汁酸转运蛋白(IBAT)再吸收,返回肝脏进行再循环,维持胆汁酸池的动态平衡。

【胆汁酸转运】

胆汁酸稳态概述

胆汁酸是类固醇分子,在肝脏中合成,在胆汁中输出,参与脂质消化和吸收。胆汁酸稳态是维持胆汁酸浓度和组成平衡的复杂过程,涉及胆汁酸的合成、转运、代谢和排出。胆汁酸稳态失调可能是肝纤维化的病因学因素。

胆汁酸合成

胆汁酸合成是肝脏中多步骤过程,涉及肝细胞内的两个主要酶:胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和胆汁酸合成酶(CYP8B1)。CYP7A1将胆固醇转化为7α-羟基胆固醇,CYP8B1将其转化为胆汁酸,即鹅胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)。

胆汁酸转运

胆汁酸转运蛋白介导胆汁酸在肝细胞进出和肝胆道系统的跨膜转运。主要参与胆汁酸转运的转运蛋白包括:

*肝细胞膜的钠离子牛磺胆酸协同转运蛋白(NTCP):转运牛磺酸结合的胆汁酸进入肝细胞。

*肝细胞膜的有机阴离子转运蛋白OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1:转运非共轭胆汁酸进入肝细胞。

*运胆汁酸蛋白ABCB11:将胆汁酸泵入胆管。

*回流泵BSEP:将胆汁酸从胆管细胞运入窦状隙。

胆汁酸代谢

肠道细菌将初级胆汁酸(CA和CDCA)代谢为次级胆汁酸(脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA))。代谢发生在肠腔内,涉及7α-脱羟基化和7β-脱羟基化反应。次级胆汁酸在大肠中进行进一步代谢,形成次级胆汁酸的硫酸化和葡糖苷酸结合物。

胆汁酸排出

胆汁酸通过肝脏排出到胆汁中,然后进入肠道。在肠道中,胆汁酸促进脂质消化吸收。大多数胆汁酸在肠道内被重吸收,通过肝肠循环返回肝脏。少量胆汁酸通过粪便排出体外。

胆汁酸稳态失调

胆汁酸稳态失调是指胆汁酸合成、转运、代谢或排出任何环节的异常。这可能导致胆汁酸在肝脏、胆道系统或肠道中的积累,称为胆汁淤积。

胆汁淤积可引起肝细胞损伤、炎症和纤维化。持续的胆汁淤积会激活肝星状细胞,导致胶原蛋白沉积和肝纤维化。胆汁酸稳态失调与多种肝病相关,包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和阻塞性胆管疾病。

理解胆汁酸稳态对肝纤维化的发展至关重要。阐明胆汁酸稳态失调在肝纤维化中的作用将有助于开发新的治疗策略,减轻或逆转纤维化。

第二部分胆汁酸稳态失调与肝纤维化发展

关键词

关键要点

【胆汁酸稳态失调与肝纤维化发展】

主题名称:胆汁酸合成和转运失衡

*胆汁酸合成增加或转运受损会导致肝细胞内胆汁酸蓄积。

*胆汁酸信号通路激活,如法尼醇X受体(FXR),导致炎症和纤维化。

*胆汁酸转运蛋白表达改变,影响胆汁酸从肝细胞的排出。

主题名称:胆汁酸对肝细胞损伤

胆汁酸稳态失调与肝纤维化发展

引言

胆汁酸(BA)是肝脏合成和分泌的类固醇分子,在脂质代谢、胆固醇转运和细胞信号传导中发挥着至关重要的作用。胆汁酸稳态失调与肝纤维化和肝硬化的发展密切相关,两者之间的因果关系已得到广泛研究。

胆汁酸合成和稳态

胆汁酸在肝细胞中通过羟化、氧合和结合等一系列酶促反应合成,主要包括初级胆汁酸胆汁酸和牛磺胆酸。胆汁酸通过胆管系统分泌到肠腔,在肠道内与微生物群相互作用,被转化为次级胆汁酸,如脱氧胆酸和石胆酸。次级胆汁酸随后被吸收回肝脏,通过肝肠循环再利用。

肝脏通过正反馈机制调节胆汁酸合成,被称为经典自来水开关机制。胆汁酸与核受体法尼醇X受体(FXR)结合,抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达,从而降低胆汁酸的合成。

胆汁酸稳态失调的机制

胆汁酸稳态失调可由多种因素引起,包括:

*胆汁流出受阻:胆管梗阻或狭窄可导致胆汁酸在肝脏内潴留。

*肝细胞损伤:肝细胞损伤可导致胆汁酸合成减少或异常,以及胆汁酸排泄受损。

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