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PDE4PDE7双重抑制剂的虚拟筛选研究
汇报人：
2024-01-29
CATALOGUE
目录
引言
PDE4和PDE7抑制剂概述
虚拟筛选方法与技术
PDE4PDE7双重抑制剂的虚拟筛选流程
实验验证与结果分析
结论与展望
引言
01
磷酸二酯酶4（PDE4）和磷酸二酯酶7（PDE7）在人体内的广泛分布和重要作用，使其成为治疗多种疾病的重要靶点。
PDE4和PDE7双重抑制剂的研究对于开发新型、高效、低毒的药物具有重要意义。
虚拟筛选作为一种高效、快速的药物筛选方法，可以大大缩短药物研发周期和降低成本。
01
目前，国内外已有多个研究团队致力于PDE4和PDE7抑制剂的研究，并取得了一定的成果。
02
然而，现有的抑制剂存在选择性差、副作用大等问题，因此需要进一步研究和优化。
虚拟筛选技术在药物研发中的应用越来越广泛，未来将成为药物筛选的主要手段之一。
03
01
本研究旨在利用虚拟筛选技术，从大量化合物中筛选出具有PDE4和PDE7双重抑制活性的候选药物。
02
通过分子对接、分子动力学模拟等方法，对候选药物进行结构优化和活性预测。
03
对优化后的候选药物进行生物学实验验证，评估其药效学和药代动力学性质。
04
最终目标是开发出具有自主知识产权的、高效低毒的PDE4PDE7双重抑制剂，为相关疾病的治疗提供新的药物选择。
PDE4和PDE7抑制剂概述
02
抗炎作用
PDE4抑制剂通过减少炎症介质如TNF-α、IL-1β等的产生，发挥抗炎作用。
免疫调节作用
PDE4抑制剂可调节免疫细胞的活性，如抑制T细胞的增殖和活化，减少自身免疫反应。
呼吸道疾病治疗
PDE4抑制剂可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病，通过减少炎症和气道高反应性来改善症状。
改善认知功能
PDE7抑制剂可改善认知功能，如提高学习、记忆等能力，对阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病有潜在治疗作用。
抗抑郁作用
PDE7抑制剂可调节神经递质如5-羟色胺、多巴胺等的代谢，从而发挥抗抑郁作用。
神经保护作用
PDE7抑制剂可保护神经元免受缺血、氧化应激等损伤，具有神经保护作用。
01
04
05
06
03
02
优势
同时抑制PDE4和PDE7，可发挥抗炎、免疫调节、神经保护等多重作用，对多种疾病有潜在治疗作用。
可减少单一抑制剂使用时可能出现的副作用或耐药性。
挑战
双重抑制剂的设计合成难度较大，需要同时考虑对PDE4和PDE7的抑制活性及选择性。
临床试验中需要关注双重抑制剂的安全性和有效性，以及可能出现的药物相互作用等问题。
虚拟筛选方法与技术
03
03
药效团模型筛选
基于已知活性化合物的药效团特征，对虚拟化合物库进行筛选，寻找具有相似药效团的候选化合物。
01
配体数据库构建
收集已知活性化合物，构建结构多样性和代表性强的配体数据库。
02
配体相似性搜索
利用化学指纹、二维结构相似性等算法，在配体数据库中搜索与靶标结合口袋相似的化合物。
将化合物和靶标蛋白均视为刚性体，通过形状匹配和能量优化等方法进行对接。
刚性对接
允许化合物进行一定程度的构象变化，同时保持靶标蛋白的刚性，以提高对接的准确性。
半柔性对接
同时考虑化合物和靶标蛋白的柔性，通过分子动力学模拟等方法进行对接，以更真实地模拟实际结合过程。
柔性对接
01
02
03
药效团特征提取
从已知活性化合物中提取药效团特征，如氢键受体、氢键供体、疏水基团等。
药效团模型构建
基于提取的药效团特征，构建药效团模型，用于描述与靶标结合的关键相互作用。
药效团模型筛选
将虚拟化合物库中的化合物与药效团模型进行匹配，挑选出符合药效团特征的候选化合物。
03
02
01
PDE4PDE7双重抑制剂的虚拟筛选流程
04
选择PDE4和PDE7作为目标蛋白，基于其结构和功能特点。
获取目标蛋白的三维结构，可以通过X射线晶体学、核磁共振等方法获得，或者从ProteinDataBank(PDB)等公共数据库中获取。
对目标蛋白进行预处理，包括去除水分子、添加氢原子、能量最小化等，以准备后续的虚拟筛选。
对化合物库进行预处理，包括格式转换、去除重复结构、添加氢原子、能量最小化等。
针对目标蛋白的特点，对化合物库进行优化，例如通过药效团模型、分子对接等方法，筛选出与目标蛋白有潜在相互作用的化合物。
选择合适的化合物库，可以是商业化的化合物库，也可以是自定义的化合物库。
01
制定虚拟筛选策略，包括分子对接、药效团模型、机器学习等方法的选择和组合。
02
实施虚拟筛选，将预处理后的化合物库与目标蛋白进行对接，评估化合物与目标蛋白的相互作用。
03
根据筛选结果，对化合物进行排序和分类，选出与目标蛋白有强相互作用的化合物作为候选药物。
对筛选结果进行统计分析，包括化合物的数量、结构类型、
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