阿尔茨海默病.pptxVIP

;阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一个以智力损害和认知障碍为主要临床表现神经退行性疾病．AD发病原因和发病机制十分复杂，国际上对AD多年研究提出几个假说，其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)为AD主要致病因子Aβ假说一直占据主要地位;Aβ能够分为单体、寡聚体和纤维状Aβ，其中寡聚体Aβ是造成AD中认知功效障碍和神经退变主要原因．Aβ寡聚体又能够细分为不一样聚集状态，不一样聚集状态Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到作用不一样．此次主要综述几个不一样聚集状态寡聚体在AD发病中作用及机制

;AD病因及发病机制还未说明，主要病理学特症为神经元丢失、tau蛋白异常磷酸化造成神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT）和β淀粉样蛋白沉积形成老年斑(senileplaque，SP)．;;;Aβ寡聚体与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR)结合能够升高神经细胞内Ca2+浓度，造成细胞内氧化应激增加、树突棘缺失，甚至引发神经细胞死亡；

Aβ寡聚体与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR)结合后，使AMPAR活性降低，促进AMPAR胞吞和酶解，干扰长时程增强(longtermpotentiation，LTP)诱导和维持，造成认知功效障碍

Aβ寡聚体与神经元表面胰岛素受体(insulinreceptor，InsR)结合，起到类似于胰岛素抑制剂作用，影响与LTP相关激酶及磷脂酰基肌醇-3-蛋白激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)活性，损害PI3K-Akt通路，造成神经元树突棘缺失，干扰LTP维持，损伤小鼠空间记忆；;;Aβ寡聚体作用于神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)受其浓度影响，当Aβ寡聚体浓度为20nmol/L时，含有与神经生长因子类似作用，能增强转录因子NF-κB活性、促进树突生长，但当Aβ寡聚体浓度为500nmol/L时，则损害PI3K/Akt通路，抑制神经细胞生长，干扰海马长时程增强，作用与NGFR拮抗剂相同．Aβ寡聚体还能够引发胶质细胞产生肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)，参加细胞内炎症反应．;如上所述寡聚体Aβ在AD发病中起了主要作用．伴随阿尔茨海默病研究不停深入，Aβ寡聚体依据分子质量和聚集状态不一样能够深入分为：

二聚体

三聚体

Aβ*56

Aβ起源可溶性配体(Aβ-deriveddiffusibleligands，ADDL）

球聚体(globulomers)

环状原纤维(annularprotofibrils，APFs);然而二聚体起源问题依然只是推测。在对脑中淀粉样蛋白斑块染色试验中发觉，二聚体和老年斑共定位．采取甲酸提取脑内蛋白试验发觉，二聚体存在于非可溶性蛋白质部分而不是可溶性蛋白质部分，于是推测Aβ二聚体与纤维状Aβ彼此相关，很可能是组成老年斑最主要成份．;;;Aβ二聚体引发神经细胞膜上NMDA受体NR2B亚单位含量降低，在神经元中过表示NR2B亚单位能够改进Aβ二聚体引发突触可塑性和学习记忆损伤

Aβ二聚体降低了谷氨酸在突触再摄取，造成了细胞外谷氨酸含量增加，从而刺激突触外NMDA受体，抑制LTP以及造成神经元死亡

;;Aβ二聚体还能够经过激活糖原合成激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK3β)诱发tau蛋白过分磷酸化以及tau依赖细胞骨架畸形．

研究表明，Aβ二聚体可以引起tau蛋白在Ser202/Ser205(AT8位点)、Ser262(12E8位点)和Thr181(AT270位点)而不是其它位点磷酸化显著增加．tau蛋白过分磷酸化修饰会降低其与微管结合能力，从而造成细胞骨架稳定性降低，进而引发细胞骨架畸形;;在Tg2576转基因AD小鼠模型中，早在胚胎期第14天就有三聚体在脑组织中表示而且终其一生．三聚体Aβ