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原发性肝癌新型血清标志物研究进展与应用

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致

死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括

肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌三种不同病理

学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法

以及预后等方面差异较大，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～

15%。本文中的“肝癌”一般指HCC。

原发性肝癌诊断传统的血清标志物

血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血

清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚

胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP轻度

升高者，应结合影像学检查或进行动态观察，并与肝功能变化对

比分析，有助于诊断。异常凝血酶原（PIVKAⅡ；DCP）、血浆游

离微RNA（microRNA，miRNA）和血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）

也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群

（证据等级1，推荐A）。基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3

构建的GALAD模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为

85.6%和93.3%，有助于AFP阴性肝癌的早期诊断（证据等级2，

推荐A）。目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类GALAD模

型用于肝癌的早期诊断。

原发性肝癌新型血清标志物miRNA

近年来，“液体活检”（Liquidbiopsy）包括循环游离微

RNA（Circulatingcell-freemicroRNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、

循环肿瘤DNA（ctDNA）等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展

现出重要价值。肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清

AFP等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特

异性。

CTC检测可以成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新

工具。有报道，外周血EpCAM+CTC具有干细胞样特性，是肝癌

切除术后早期复发的独立预测指标；检测CTC对经导管动脉化疗

栓塞术治疗后及放射治疗后肝癌复发和进展具有预测作用；不同

部位的CTC能预测不同转移类型；动态检测CTC可以用于监控

肝癌肝移植术后肿瘤复发。

ctDNA是由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，能够

反应肿瘤的基因组信息，可以用于早期诊断、监测肿瘤进展及对

治疗反应等。有报道，ctDNA用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异

性均优于血清AFP，还可以反应肝癌术后动态变化。也有报道，

利用特定基因表观遗传修饰特征，如甲基化、5-hmc等也可以用

于肝癌早期诊断。基因组、转录组、表观基因组及蛋白组学等的

研究为肝癌的分子分型提供了依据，这些不同的分子分型反映了

肝癌不同的生物学背景，对肝癌患者疗效的预测和治疗的选择有

重要影响。目前，可以将中国肝癌患者分为3个亚型，即代谢驱

动型、微环境失调型和增殖驱动型；或3种蛋白质组亚型，即S-

Ⅰ、S-Ⅱ和S-Ⅲ型。

基于7个miRNA的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和特异性分

别为86.1%和76.8%，对AFP阴性肝癌的敏感性和特异性分别为

77.7%和84.5%（证据等级2，推荐A）。。

肝细胞癌(HCC)早期诊断和有效治疗，仍然是困扰医学界的

难题。外泌体是直径为40~100nm的微小囊泡，内含蛋白质、脂

质和核酸，作为信息物质交换的转运载体，在调控生物分子功能、

维持细胞内环境中起重要作用。

HCC外泌体功能包括胞间信息交换、新血管生成、癌细胞转

移与多药耐药等，可介导微小RNA(miRNA)转化以调控肿瘤进展

的微环境，进而影响癌细胞的病理生理学行为。外泌体源性miRNA

可用于HCC监测或为早期诊断潜在特异标志物，且可作为HCC治

疗靶目标，具有开发应用前景。

HCC外泌体源性miRNA研究的新进展的方式进行研究得出，

外泌体源性miRNA在HCC诊断、预后及治疗方面具有前景，但仍

存在诸多问题：外泌体对miRNA分泌和摄取机制复杂、miRNA量

多且作用靶点多、尚难揭示miRNA调控网络、外泌体源性miRNA