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从病毒学角度谈慢性乙型肝炎的功能性治愈（完整版）

【摘要】通过抗病毒治疗达到慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈已成为

国内外研究的热点和难点，近年来对其临床治愈的标准也基本达成了共

识：血清HBVDNA低于检测下限，持续的HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs

血清学转换，肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态，停止抗病毒治疗后

没有疾病复发的情况。现有的抗病毒治疗方案能有效抑制病毒复制，但难

以达到CHB的功能性治愈。从病毒学方面考虑，乙型肝炎病毒（HBV）

cccDNA的转录活性不能得到有效的抑制及病毒基因组DNA的整合导致

HBsAg的持续表达是CHB患者功能性治愈率较低的两大根本原因。此外，

HBV独特的复制周期产生的高频突变也会导致表面抗原清除率的降低。本

文将着重围绕病毒学方面的研究现状，探讨功能性治愈CHB的新进展和

新策略。

【关键词】肝炎，乙型，慢性；功能性治愈；肝炎病毒，乙型；肝炎表面

抗原，乙型；共价闭合环状DNA

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）是一种威胁全球人类健康的病毒。

根据已公布的统计数据推算，目前我国人群的HBsAg携带率约为6.1%，

HBV感染者约8600万[1]。慢性乙型肝炎（ChronichepatitisB，CHB）

患者发生肝硬化和肝癌的风险较高，对达到治疗标准的患者进行抗病毒治

疗则能减缓疾病的进展并减少肝脏相关疾病的发病风险[2]。乙型肝炎的功

能性治愈是目前国内外公认的抗病毒治疗的理想终点，本文将结合HBV

复制的特点，着重围绕病毒学方面的研究，就CHB功能性治愈的定义、

难点及其重要性等问题进行探讨。

一、CHB功能性治愈的定义

CHB真正意义上的完全治愈需要彻底清除所有被感染的肝细胞中的共价

闭合环状DNA（cccDNA），并且能够在停止抗病毒治疗后不出现因机体

失去免疫控制而产生病毒再激活和疾病复发的风险[3]。现有的抗病毒治疗

方案很难做到彻底清除cccDNA，同时cccDNA只存在于被感染的肝细胞

中，需要通过有创的肝活检才能加以检测，血清中缺乏明确的生物标志物

来反映肝内的cccDNA的水平及其转录活性[4]。基于上述情况，有学者

提出了“功能性治愈”的概念。目前，国际上较为公认的功能性治愈的定义

是：血清HBVDNA低于检测下限，持续的HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs

血清学转换。肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态，停止抗病毒治疗后

没有疾病复发的情况[3]。近年来，临床治愈CHB，即实现功能性治愈已

成为国内外抗病毒治疗较为可行的理想终点，并以此作为指导临床安全停

药的标准。

二、HBV复制周期及其特点

HBV是一种独特的DNA病毒，其复制需要前基因组RNA中间体来完成。

HBV感染肝细胞时，通过与肝细胞相关受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白

（NTCP）结合并穿入细胞后释放核衣壳[5]，其基因组部分环状双链DNA

即rcDNA进入细胞核，补齐双链缺口形成cccDNA[6]。HBVcccDNA与

宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性[7]，作为

转录模板产生3.5×103bp的前基因组RNA和PreCmRNA，2.4×103bp

的PreS1mRNA，2.1×103bp的PreS2/SmRNA及0.7×103bp的HBx

mRNA[8]，分别编码聚合酶和核心蛋白，可溶性抗原，表面抗原大、中、

小蛋白和HBx蛋白。前基因组RNA还可作为病毒逆转录的模板，通过与

核心蛋白和聚合酶的结合，开始病毒的装配，并开始逆转录过程。