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从病毒学角度谈慢性乙型肝炎的功能性治愈(完整版)
【摘要】通过抗病毒治疗达到慢性乙型肝炎(CHB)的功能性治愈已成为
国内外研究的热点和难点,近年来对其临床治愈的标准也基本达成了共
识:血清HBVDNA低于检测下限,持续的HBsAg消失,伴或不伴抗-HBs
血清学转换,肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态,停止抗病毒治疗后
没有疾病复发的情况。现有的抗病毒治疗方案能有效抑制病毒复制,但难
以达到CHB的功能性治愈。从病毒学方面考虑,乙型肝炎病毒(HBV)
cccDNA的转录活性不能得到有效的抑制及病毒基因组DNA的整合导致
HBsAg的持续表达是CHB患者功能性治愈率较低的两大根本原因。此外,
HBV独特的复制周期产生的高频突变也会导致表面抗原清除率的降低。本
文将着重围绕病毒学方面的研究现状,探讨功能性治愈CHB的新进展和
新策略。
【关键词】肝炎,乙型,慢性;功能性治愈;肝炎病毒,乙型;肝炎表面
抗原,乙型;共价闭合环状DNA
乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV)是一种威胁全球人类健康的病毒。
根据已公布的统计数据推算,目前我国人群的HBsAg携带率约为6.1%,
HBV感染者约8600万[1]。慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB,CHB)
患者发生肝硬化和肝癌的风险较高,对达到治疗标准的患者进行抗病毒治
疗则能减缓疾病的进展并减少肝脏相关疾病的发病风险[2]。乙型肝炎的功
能性治愈是目前国内外公认的抗病毒治疗的理想终点,本文将结合HBV
复制的特点,着重围绕病毒学方面的研究,就CHB功能性治愈的定义、
难点及其重要性等问题进行探讨。
一、CHB功能性治愈的定义
CHB真正意义上的完全治愈需要彻底清除所有被感染的肝细胞中的共价
闭合环状DNA(cccDNA),并且能够在停止抗病毒治疗后不出现因机体
失去免疫控制而产生病毒再激活和疾病复发的风险[3]。现有的抗病毒治疗
方案很难做到彻底清除cccDNA,同时cccDNA只存在于被感染的肝细胞
中,需要通过有创的肝活检才能加以检测,血清中缺乏明确的生物标志物
来反映肝内的cccDNA的水平及其转录活性[4]。基于上述情况,有学者
提出了“功能性治愈”的概念。目前,国际上较为公认的功能性治愈的定义
是:血清HBVDNA低于检测下限,持续的HBsAg消失,伴或不伴抗-HBs
血清学转换。肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态,停止抗病毒治疗后
没有疾病复发的情况[3]。近年来,临床治愈CHB,即实现功能性治愈已
成为国内外抗病毒治疗较为可行的理想终点,并以此作为指导临床安全停
药的标准。
二、HBV复制周期及其特点
HBV是一种独特的DNA病毒,其复制需要前基因组RNA中间体来完成。
HBV感染肝细胞时,通过与肝细胞相关受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白
(NTCP)结合并穿入细胞后释放核衣壳[5],其基因组部分环状双链DNA
即rcDNA进入细胞核,补齐双链缺口形成cccDNA[6]。HBVcccDNA与
宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性[7],作为
转录模板产生3.5×103bp的前基因组RNA和PreCmRNA,2.4×103bp
的PreS1mRNA,2.1×103bp的PreS2/SmRNA及0.7×103bp的HBx
mRNA[8],分别编码聚合酶和核心蛋白,可溶性抗原,表面抗原大、中、
小蛋白和HBx蛋白。前基因组RNA还可作为病毒逆转录的模板,通过与
核心蛋白和聚合酶的结合,开始病毒的装配,并开始逆转录过程。
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